|
本研究では、これまでに新規のガス応答性因子として同定した膜タンパク質PGRMC1の構造的機能制御の解明を行った。X線結晶構造解析により、PGRMC1はチロシ ン残基のヘム配位によって、突出したヘム同士が重なり合った特異な重合体構造を形成することを見出し、生体内ガスCOがこの重合が解離してPGRMC1の機能を阻 害することを見出した。PGRMC1はがん細胞内のヘム濃度に応答して重合化することにより活性化し、がん増殖に関わるEGFRや薬物代謝酵素シトクロームP450 (CYP3A4)などと会合してがん増殖シグナルを増強し薬剤耐性を亢進するという、ダイナミックな構造変換によって機能することを明らかとしている（Nature Commun 2017、Pharmocol Res 2018）。これらの知見は、PGRMC1を標的とした新たな抗癌治療薬の創出に繋がる可能性が考えられ、PGRMC1を指標としたケミカルスクリーニングを進め、いくつかの天然由来の有機化合物がPGRMC1のヘムダイマー構造を特異的に認識して結合することを見出している。
今年度の成果としては、これらのPGRMC1を標的と した候補化合物のスクリーニングにより、細胞レベルおよびマウス癌移植モデルにおいて強力に抗腫瘍活性を示す化合物を見出すことに成功した。さらに、PGRMC1の脂質代謝制御機能を解明し、ノックアウトマウスの解析からPGRMC1が脂肪細胞の脂肪蓄積を亢進して肥満増進作用を示すことを明らかとした（Commun Biol 2020）。これらの成果を基盤として、PGRMC1標的とした抗癌治療薬や肥満抑制効果を有する薬剤の開発を目指して行く予定である。
|
