| 研究課題/領域番号 |
18K06941
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
古室 暁義 近畿大学, 医学部, 助教 (50512274)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | Histone demethylase / 乳がん / エピジェネティクス / 発現制御 |
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| 研究実績の概要 |
Histone demethylaseのUtxは乳がんの悪性化を促進する報告と抑制的に働くという報告があり、依然としてUtxと乳がんの関連性は不明な部分が多い。これまでの検討で、Utx欠損とMMTV-PyMTの複合変異を持つ乳がん発症マウス （Utx KO; PyMTマウス）では腫瘍増殖や肺転移が促進していることが明らかとなった。Utx KO; PyMTマウス由来の乳がん細胞を用いた同所移植では、腫瘍形成能が促進している結果を得た。そこで、Utx KO; PyMTマウス由来の乳がんオルガノイド樹立して、遺伝子発現やFACS解析を行ったところ、Basal typeの細胞が増えていることが分かった。そして、乳がんオルガノイドをI型コラーゲン内に包埋すると浸潤形態を強く伴いながら増殖することを見出した。さらに、この浸潤形態はHDAC阻害剤で抑制され、BET阻害剤であるJQ１で完全に阻害されることが明らかとなった。次に、I型コラーゲン内の浸潤形態を示すUtx KO; PyMTマウス由来の乳がんオルガノイドやJQ１で浸潤形態を阻害された乳がんオルガノイドにおいてRNA-Seqを行った。その結果、RNA-Seqの発現解析からEMTやがんの悪性化にかかわる様々な因子についての関与が明らかになった。
また、KDM4B欠損とMMTV-PyMTの複合変異を持つ乳がん発症マウス（KDM4B; PyMTマウス）由来の乳がんオルガノイドやFACS解析、発現解析の検討では、Luminal type乳がんが増えていることを示唆する結果を得ている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
実験計画に沿って順調に進行している。乳がんオルガノイドを用いた検討やFACS解析やRNA-Seqによる解析結果から、Utx欠損とMMTV-PyMTの複合変異を持つ乳がん発症マウスでは、Basal typeの乳がん細胞が増えており、転移性の乳がんを伴いながら増殖している可能性が示唆された。
他方で、KDM4B欠損とMMTV-PyMTの複合変異を持つ乳がん発症マウス由来の乳がんオルガノイドではLuminal type の乳がんが増えている可能性を示唆する結果を得ている。
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| 今後の研究の推進方策 |
Utx KO; PyMTマウス由来の乳がんオルガノイドを用いて、Chip-SeqまたはATAC-Seqを行いエンハンサー・スーパーエンハンサーについての影響やクロマチン構造への影響についての検討を予定している。また、Utx KO; PyMTマウス由来の乳がん細胞を用いた同所移植・尾静脈移殖による転移能の検討を行いながら、JQ1投与での治療効果についても計画している。
KDM4B KO; PyMTマウス由来の乳がん細胞を回収してRNA-Seq、同所移植による腫瘍形成能についての検討を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
引き続きオルガノイド培養系を使用することと次世代シークエンサーを用いた検討（Chip-SeqまたはATAC-Seq）を次年度に行うことにしたため差額が生じた。
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