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2018 年度 実施状況報告書

ムスカリン受容体を介する腸上皮バリア補強修復作用

研究課題

研究課題/領域番号 18K06946
研究機関旭川医科大学

研究代表者

谷口 隆信  旭川医科大学, 医学部, 教授 (60217130)

研究分担者 矢澤 隆志  旭川医科大学, 医学部, 講師 (00334813)
加藤 剛志  旭川医科大学, 医学部, 准教授 (60194833)
宇和田 淳介  旭川医科大学, 医学部, 助教 (70580314)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードTNF / MAP kinase / p38 / ADAM17 / STIM1 / SOCE
研究実績の概要

我々は腫瘍壊死因子(TNF-α)によって惹起される腸上皮バリアの障害がムスカリン受容体刺激によって緩和されるメカニズムについて追究している。ムスカリンM3受容体刺激によって細胞内カルシウム濃度が上昇するが、これに引き続くp38MAPキナーゼの活性化メカニズムに焦点を当て、store-operated calcium entry (SOCE)がp38MAPキナーゼの活性化に重要であることを見出した。
ヒト大腸癌由来のHT-29/B6細胞を腸上皮のモデルとして用い、M3刺激を行うと一過性の細胞内カルシウム濃度の上昇に引き続き、持続性の上昇が数分間継続した。p38のリン酸化はこの持続性の上昇と同じタイムコースで生じていた。Gd3+やYM-58483をSOCEの阻害剤として加えると、この持続性の細胞内カルシウム濃度の上昇は消失し、p38のリン酸化も消失、ADAM17を介するTNFR1のシェディングが低下して、TNF/TNFR/NFkB経路に対する抑制効果も失われた。
SOCEの主要な構成因子の一つであるSTIM1をノックダウンすることによっても、持続性の細胞内カルシウム濃度上昇の消失以下同様の現象が観察され、ムスカリンM3受容体活性化に引き続くSOCEがp38MAPキナーゼを正に制御し、プロテアーゼであるADAM17を活性化してTNFRを切断/可溶化することによりTNF-α経路を遮断し、炎症の拡散進展を抑制していると考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ムスカリンM3受容体刺激からTNF-α経路の抑制に至るシグナリングの中で主要な因子であるp38MAPキナーゼの活性制御にSOCEが深く関わっていることを明らかにできつつあり、研究計画は順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

現在、初年度の成果を学術雑誌に投稿中であり、雑誌側の反応をみて、追加実験など投稿論文の受理に向けて研究を行いたい。M3/SOCE/p38/ADAM17経路の更なる解明やその調節機構についても研究を進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

当初、ヒトやマウス組織の新鮮標品の使用を想定していたが、培養細胞での実験が順調に進んで申請していた超低温フリーザーの必要がなくなり、通常の冷凍庫の購入に切替えた。このため備品費に若干の余剰が生じたが、2年目以降の研究の進捗状況をみながら、追加の備品の購入を予定している。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Transcriptional Regulation of Ovarian Steroidogenic Genes; Recent Findings Obtained from Stem Cell-derived Steroidogenic Cells2019

    • 著者名/発表者名
      Yazawa T, Imamichi Y, Sekiguchi T, Miyamoto K, Uwada J, Khan R, Suzuki N, Umezawa A, Taniguchi T
    • 雑誌名

      BioMed Research International

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1155/2019/8973076

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Augmentation of endogenous acetylcholine uptake and cholinergic facilitation of hippocampal long-term potentiation by acetylcholinesterase inhibition2019

    • 著者名/発表者名
      Masuoka T, Uwada J, Kudo M, Yoshiki H, Yamashita Y, Taniguchi T, Nishio M, Ishibashi T, Muramatsu I
    • 雑誌名

      Neuroscience

      巻: 404 ページ: 39-47

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2019.01.042

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] β-Hydroxybutyrate, a ketone body, reduces the cytotoxic effect of cisplatin via activation of HDAC5 in human renal cortical epithelial cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Mikami D, Kobayashi M, Uwada J, Yazawa T, Kamiyama K, Nishimori K, Nishikawa Y, Morikawa Y, Yokoi S, Takahashi N, Kasuno K, Taniguchi T, Iwano M.
    • 雑誌名

      Life Sciences

      巻: 222 ページ: 125-132

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2019.03.008

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A short-chain fatty acid, propionate, enhances the cytotoxic effect of cisplatin by modulating GPR41 signaling pathways in HepG2 cells2018

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi M, Mikami D, Uwada J, Yazawa T, Kamiyama K, Kimura H, Taniguchi T, Iwano M
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 ページ: 31342 - 31354

    • DOI

      10.18632/oncotarget.25809

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Muscarinic acetylcholine receptor regulates p38 MAPK through store-operated calcium entry in intestinal epithelial cells.2018

    • 著者名/発表者名
      宇和田淳介,矢澤隆志,谷口隆信
    • 学会等名
      日本生化学大会
  • [学会発表] Analysis of steroidogenic pathway using stem cell-derived steroidogenic cells.2018

    • 著者名/発表者名
      宇和田淳介,矢澤隆志,谷口隆信
    • 学会等名
      日本生化学大会

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公開日: 2019-12-27  

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