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2018 年度 実施状況報告書

ヘム欠乏により惹起される糖代謝異常の分子機構解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K06949
研究機関山形大学

研究代表者

中島 修  山形大学, 医学部, 教授 (80312841)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード5‐アミノレブリン酸 / ヘム / インスリン抵抗性 / グリコーゲン / 糖代謝異常 / ゲノム編集マウス / グリコーゲン合成酵素
研究実績の概要

ALAS1+/-マウスは、ヘム生合成前駆物質である5‐アミノレブリン酸(ALA)の合成過程を触媒する酵素ALAS1の遺伝子破壊マウスであり、ALAの合成レベル低下により細胞内のヘムレベルの低下が起こり、ヘム欠乏状態となっている。我々の過去の研究から、ALAS1+/-マウスでは、加齢依存的に糖代謝異常が発症し、その原因がインスリンシグナル異常を伴わないインスリン抵抗性によることを明らかにしている。本研究では、ミトコンドリア電子伝達系に必須の生体分子であるヘムの欠乏状態で惹起される糖代謝異常発症の分子機構の解明を目指している。我々が解析対象としている
ALAS1+/-マウスで加齢依存的に発症するインスリン抵抗性が、骨格筋でのグリコーゲン合成異常と関連していることから、ALAS1+/-マウスのインスリン抵抗性が、骨格筋型グリコーゲン合成酵素Gys1に対する、AMP依存的リン酸化酵素(AMPK)による調節異常により惹起されるかを生体内で検証するため、AMPKによりリン酸化されるGys1のsite2セリン(Ser8)をアラニンに変異させた点変異マウス(Gys1 S8Aマウス)をゲノム編集技術により確立した。Gys1 S8Aヘテロ接合体マウスに対するインスリン負荷試験(ITT)により、Gys1 S8Aヘテロ接合体マウスはインスリン抵抗性を発症することが明らかとなった。また、骨格筋および肝臓でのグリコーゲン含量を測定したところ、骨格筋では、ALAS1+/-マウスと同様にグリコーゲン含量が異常に増加しており、グリコーゲン代謝異常が起こっていることが示唆されたが、肝臓では正常値を示しており、グリコーゲン代謝は正常であると推定された。以上の解析結果から、Gys1のsite2セリンを介したAMPKによる骨格筋でのグリコーゲン合成調節の異常がインスリン抵抗性を惹起するのに十分であることが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ALAS1+/-マウスでのインスリン抵抗性発症メカニズムの解明については、上述の通り、ゲノム編集マウスを確立して、その表現型の主要な解析を終えており、おおむね順調に進展している。ALAS1+/-マウスの肝臓、膵臓での異常の分子メカニズムの解析については、一定の成果を出すには、さらなる進展が必要な状況である。ALAS2+/-マウスにおける耐糖能異常発症メカニズムについても、さらなる解析の進展が必要である。ヒトにおけるALAS1/2遺伝子異常が関連した、糖代謝異常症例(ミトコンドリア糖尿病患者など)の探索については、山形大学医学部第三内科から提供された症例(6例)のエキソーム解析を行ったところ、ALAS1/2遺伝子異常は検出されなかった状況である。

今後の研究の推進方策

今年度中に、研究成果を論文として出版する予定である。ALAS1+/-マウスでの肝臓における異常については、当初、骨格筋での異常と同様に、グリコーゲン合成異常が主要な原因と想定して、実験を進めていたが、骨格筋での異常とはメカニズムが異なることを示すデータが得られており、今度、糖新生制御に関連したメカニズムについて解析を進める予定である。ALAS1+/-マウスでの膵臓における異常の解析についても、実験を進めているが、今年度中には、一定の成果を出したい。ヒトにおけるALAS1/2遺伝子異常が関連した、糖代謝異常症例(ミトコンドリア糖尿病患者など)の探索については今後も症例解析を行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

マウス作製にかかる消耗品の購入費用が低額で済んだため、残額については、次年度での消耗品購入に充当する予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] 糖尿病治療薬5‐アミノレブリン酸(ALA)によるアンチエイジング作用の可能性2019

    • 著者名/発表者名
      中島修
    • 雑誌名

      日本マススクリーニング学会誌

      巻: 29 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [学会発表] 糖代謝改善薬5-アミノレブリン酸(5-ALA)はアンチエイジングの決定打になりうるか?!2018

    • 著者名/発表者名
      中島修,斉藤真一 ,木村朋寛 ,尾崎司 , 高橋究 ,田中徹,中島元夫
    • 学会等名
      第45回日本マススクリーニング学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] ALA欠乏マウスにおける糖代謝異常の発症メカニズムの解析2018

    • 著者名/発表者名
      中島修,斉藤真一 ,木村朋寛 ,尾崎司 , 高橋究 ,田中徹,中島元夫
    • 学会等名
      第8回ポルフィリン-ALA学会年会
  • [学会発表] ALA欠乏マウスにおける糖代謝異常の発症メカニズムの解析2018

    • 著者名/発表者名
      斉藤真一,木村朋寛 ,尾崎司 , 高橋究 ,田中徹,中島元夫 ,中島修
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
  • [学会発表] ALA生合成不全マウスにおける糖代謝異常の分子機構解析2018

    • 著者名/発表者名
      斉藤真一 ,尾崎司* ,木村朋寛 ,岡野聡,山本雅之,浅尾裕信 ,高橋究 ,田中徹,中島元夫 ,中島修
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] Pathogenesis of impaired glycogen metabolism leading to insulin Resistance in ALA-deficient mice2018

    • 著者名/発表者名
      Saitoh S, Tsukasa O*, van Wijk K, Kimura T, Okano S, Shirasawa N, Yamamoto M, Kelly VP, Takahashi K, Tanaka T, Nakajima M, Nakajima O
    • 学会等名
      6th International ALA and Porphyrin Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Heme Deficiency Causes impaired Glycogen Synthesis in Skeletal Muscle, Leading to Insulin Resistance2018

    • 著者名/発表者名
      Nakajima O, Saitoh S, Kimura T, Tsukasa O, Kelly VP, Takahashi K, Tanaka T, Nakajima M
    • 学会等名
      78th Scientific Sessions American Diabetes Association
    • 国際学会

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公開日: 2019-12-27  

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