2020 年度研究成果報告書

イノシン三リン酸分解酵素欠損症の分子病態解明とそれを利用した治療法開発

研究課題

PDF

研究課題/領域番号	18K06960
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分49010:病態医化学関連
研究機関	九州大学
研究代表者	土本大介九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70363348)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	てんかん / イノシン三リン酸分解酵素 / 脱分極
研究成果の概要	イノシン三リン酸分解酵素（ITPA）欠損によるてんかん性脳症の分子病態解明を目的として神経幹細胞特異的Itpa遺伝子ノックアウトマウス（cKOマウス）を作成、解析した。cKOマウスは自発性および聴原性のてんかん発作を示した。cKOマウスの脳神経細胞では静止膜電位脱分極と活動電位発火頻度上昇、微小興奮性シナプス後電流の頻度と振幅の上昇、微小抑制性シナプス後電流の頻度上昇を認めた。ITPA欠損による神経細胞の静止膜電位脱分極による興奮性の上昇がてんかん発作の原因と考えられた。また、ITPA欠損症治療薬探索を目的としてマウス神経芽腫由来細胞株Neuro2aのItpaノックアウトクローンを樹立した。
自由記述の分野	神経科学、生化学、分子生物学、核酸代謝、
研究成果の学術的意義や社会的意義	早期乳児てんかん性脳症（EIEE）は重篤な先天性疾患であるがその原因遺伝子は多岐にわたる。一部のタイプは神経細胞の興奮性に関わるイオンチャネル関連遺伝子の変異によって引き起こされていることが知られているがメカニズムが不明の原因遺伝子が多い。EIEEの一つEIEE35はITPA遺伝子の変異が原因であることが2015年に報告されたがメカニズムは不明であった。ITPA欠損が神経細胞の静止膜電位脱分極を引き起こし神経細胞の易興奮性とてんかん発作を引き起こすことを明らかにした本研究はITPA欠損症のみならず他のてんかん性脳症のメカニズム解明と治療法確立にも繋がる可能性があり学術的意義と社会的意義が高い。