研究課題
タモキシフェン誘導性HAI-2 コンディショナルKOマウスを作製すると、生後約3日で致死となった。HAI-2欠損小腸オルガノイドではEpcamの分解とClaudin-7の不安定化がみられ、タモキシフェン添加28時間後にはオルガノイドの崩壊がみられた。この現象は、HAI-2の標的プロテアーゼであるprostasinを同時に欠損させることで回避できることが明らかとなり、その詳細な分子メカニズムの解析を行ったところ、HAI-2はprostasinの活性を制御することでprostasin によるmatriptase活性化を抑制し、腸管上皮の正常性維持に寄与していることが示唆された。一方で、マウスでは、prostasinを同時に欠損してもHAI-2 KOマウスの致死性を回避することはできず、生体内ではmatriptaseがprostasinを介さずに活性化される可能性も示唆された。そこで本年度は新たに導入したmatriptase floxedマウスをHAI-2 コンディショナルKOマウスと交配させ、HAI-2/ matriptase のダブル欠損マウスを作製し、matriptase欠損により、HAI-2 KOマウスの致死性が回避できるか検討を行った。HAI-2/ matriptase のダブル欠損マウスは体重減少がやや改善し、生存期間が約2日延長したが、生後約5日で早期に致死となった。HAI-2/ matriptase のダブル欠損オルガノイドの培養を確立し検討したところ、HAI-2/ matriptase のダブル欠損オルガノイドでは、オルガノイドの崩壊はみられず、Epcamの分解及びClaudin-7の不安定化も緩和された。これらの結果は、HAI-2 KOマウスの致死性の原因はmatriptaseの活性異常だけでなく、他の機序が関与していることを示唆している。
すべて 2020 その他
すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)
Cancer Science
巻: 111 ページ: 1193-1202
10.1111/cas.14335.