直鎖状ユビキチン鎖を介した生体防御応答の制御とその破綻に伴う疾患発症

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06967
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 及川 大輔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20455330)
• 研究分担者: 徳永 文稔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 直鎖状ユビキチン鎖 / T細胞受容体 / NDP52

研究実績の概要

近年、NF-kBを含む生体防御応答の新たな制御因子として、直鎖状ユビキチン鎖が注目を集めている。申請者の所属研究室では、その同定から生体防御応答の制御、炎症性疾患の発症に至る一連の研究を世界に先駆けて報告し、申請者自身も筋萎縮性側索硬化症に対する寄与を明らかにしてきた(Nature Commun. 2016)。本研究においては、LUBACに対する特異的阻害剤を同定し（SLAS Discov. 2018；BBRC. 2019）、その作用機序の詳細を明らかにすると共に、B細胞リンパ腫の増殖や、乾癬病態を抑制することなどを示してきた(Commun Biol. 2020)。
今年度、T細胞における抗原受容体（TCR）刺激に伴うNF-kB活性化への直鎖状ユビキチン鎖の寄与について解析を進めた。その結果、TNF-a刺激とは異なり、ヒトT細胞株（Jurkat細胞）をTCR刺激すると、NEMOへの直鎖状ユビキチン鎖の付加はほとんど起こらず、CBM複合体にMALT1、CARMA1、BCL10の順に直鎖状ユビキチン鎖が付加されることを見出した。また、数理シミュレーション解析から、TCR刺激に伴うNF-kB活性化は、TNF-a刺激に伴うNEMOへの直鎖状ユビキチン鎖の付加を介した経路に比べて、より迅速に引き起こされることが示唆された（Front Immunol. 2020）。
また、OPTNとともに選択的オートファジーのアダプターとして知られるNDP52が、LUBACと結合しユビキチン結合能依存的にNF-kB活性化を抑制すること、NDP52-KO細胞ではNF-kB活性化やTNF-a誘導性のアポトーシスが亢進する一方、サルモネラ菌の分解（xenophagy）が減弱することを見出した（Front Immunol. 2021）。

研究成果

• [雑誌論文] The synchronized gene expression of retrotransposons and type I interferon in dermatomyositis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama Y, Shimizu A, Kanai S, Oikawa D, Tokunaga F, Tsukagoshi H, Ishikawa O.
  • 雑誌名: J Am Acad Dermatol. 巻: 84 ページ: 1103-1105
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2020.05.051.
  • 査読あり
• [雑誌論文] His-Cytoglobin Deactivates Hepatic Stellate Cells and Inhibits Liver Fibrosis by Scavenging Reactive Oxygen Species. (2021)
  • 著者名/発表者名: Dat NQ, Thuy LTT, Hieu VN, Hai H, Hoang DV, Hai NTT, Thuy TTV, Komiya T, Rombouts K, Phuong DM, Hanh NV, Hoang TH, Sato-Matsubara M, Oikawa D, Yoishizato K, Tokunaga F, Pinzani M, Kawada M.
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/hep.31752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk between NDP52 and LUBAC in innate immune responses, cell death, and xenophagy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita H, Oikawa D, Terawaki S, Kabata D, Shintani A, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 635475
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.635475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th2 cells and macrophages cooperatively induce allergic inflammation through histamine signaling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 16 ページ: e0248158
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular and Mathematical Analyses of LUBAC Involvement in T Cell Receptor-mediated NF-κB Activation Pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Hatanaka N, Suzuki T, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 11 ページ: 601926
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.601926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linear ubiquitin code: Its writer, erasers, decoders, inhibitors, and implications in disorders. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Sato Y, Ito H, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 21 ページ: 3381
  • DOI: 10.3390/ijms21093381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 非定型型直鎖状ユビキチン鎖を足場とするNF-κB活性化の細胞機能と数理モデル (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、及川大輔、畑中尚也、鈴木貴
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Tokunaga F.
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] NDP52のユビキチン結合性を介した炎症応答・細胞死制御とLUBAC阻害剤の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮下裕久、及川大輔、寺脇正剛、徳永文稔
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] Mathematical Model of Linear Ubiquitination-mediated NF-κB Activation Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Oikawa D, Hatanaka N, Suzuki T.
  • 学会等名: JSPS Core-to-Core Program “Establishing International Research Network of Mathematical Oncology"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Involvement of atypical linear ubiquitin as a scaffold for inflammatory signaling and proteinopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、伊東秀文、及川大輔
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive identification and functional analysis of novel decoder molecules for linear polyubiquitin chain using a wheat cell-free system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Nagao K, Iwasaki M, Sato Y, Oikawa D, Tokunaga F, Sawasaki T.
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] 大阪市立大学大学院医学研究科分子病態学
  • URL: http://osaka-cu-1seika.umin.jp/