カルボニルストレスによる統合失調症発症機構の解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06977
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 鳥海 和也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (10549421)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 統合失調症 / カルボニルストレス / ビタミンB6 / ペントシジン

研究実績の概要

Glo1遺伝子欠損（遺伝要因）とVB6欠乏（環境要因）を組み合わせ、よりカルボニルストレス性統合失調症の病態に即した新たなモデルマウスを作成した。 実際には、Glo1 KO・WTマウスに、上述のVB6欠乏餌（ビタミンB6含有量5ug/100gペレット）・コントロール餌（ビタミンB6含有量1.4mg/100gペレット）を4週間給餌することにより、下記①から④の4群のマウスモデルを作成する（VB6(+)はコントロール餌、VB6(-)はVB6欠乏餌給餌群を意味する）。
①Glo1 WT/VB6(+): コントロール群、②Glo1 WT/VB6(-): VB6欠乏群、③Glo1 KO/VB6(+): Glo1遺伝子欠損群、④Glo1 KO/VB6(-): Glo1遺伝子欠損とVB6欠乏のコンビネーション効果群
4週間の給餌後、VB6欠乏餌を給餌されたマウスでは、血漿中のVB6濃度がコントロール餌を給餌されたマウスの3%程度にまで減少していた。また、KO/VB6(+)群、及びWT/VB6(-)群で体重の減少が認められ、KO/VB6(-)群ではさらなる体重の減少が認められた。さらに、一連の行動解析を行った結果、KO/VB6(+)群、及びWT/VB6(-)群では認められなかったプレパルスインヒビション（PPI）の障害が、それらを組み合わせたKO/VB6(-)群で初めて認められることが明らかとなった。さらに、HPLCを用いて、反応性カルボニル化合物のひとつであるメチルグリオキサールの脳内含有量の測定を行ったところ、KO/VB6(-)群においてのみ、前頭皮質、海馬、線条体での蓄積が認められた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

順調である。本年度に予定していた、マウスモデルの作成、行動学的解析、及びカルボニルストレスの評価を着実に終えた。

今後の研究の推進方策

来年度以降は計画通り、マウスモデルの脳サンプルを用いた網羅的な遺伝子発現解析を行い、カルボニルストレスにより引き起こされる疾患関連分子メカニズムの解明を行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

概ね計画通りに使用している。残額は来年度の物品購入に充てる。

研究成果

• [雑誌論文] Shati/Nat8l knockout mice show behavioral deficits ameliorated by atomoxetine and methylphenidate (2018)
  • 著者名/発表者名: Toriumi Kazuya、Tanaka Junko、Mamiya Takayoshi、Alkam Tursun、Kim Hyoung-Chun、Nitta Atsumi、Nabeshima Toshitaka
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 339 ページ: 207-214
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.11.040
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pyridoxamine: A novel treatment for schizophrenia with enhanced carbonyl stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Itokawa Masanari、Miyashita Mitsuhiro、Arai Makoto、Dan Takashi、Takahashi Katsuyoshi、Tokunaga Taro、Ishimoto Kayo、Toriumi Kazuya、Ichikawa Tomoe、Horiuchi Yasue、Kobori Akiko、Usami Satoshi、Yoshikawa Takeo、Amano Naoji、Washizuka Shinsuke、Okazaki Yuji、Miyata Toshio
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 72 ページ: 35-44
  • DOI: 10.1111/pcn.12613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein Kinase Cδ Gene Depletion Protects Against Methamphetamine-Induced Impairments in Recognition Memory and ERK1/2 Signaling via Upregulation of Glutathione Peroxidase-1 Gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Tran The-Vinh、Shin Eun-Joo、Nguyen Lan Thuy Ty、Lee Youngho、Kim Dae-Joong、Jeong Ji Hoon、Jang Choon-Gon、Nah Seung-Yeol、Toriumi Kazuya、Nabeshima Toshitaka、Yamada Kiyofumi、Kim Hyoung-Chun
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 55 ページ: 4136-4159
  • DOI: 10.1007/s12035-017-0638-8
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Effect of vitamin B6-deficiency on mouse behavior and monoaminergic system (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Toriumi, Mitsuhiro Miyashita, Yasue Horiuchi, Kazuhiro Suzuki, Akiko Kobori, Izumi Nohara, Yukiko Shimada, Emiko Hama, Nanako Obata, Masanari Itokawa, Makoto Arai
  • 学会等名: 13th International Symposium on the Maillard Reaction
  • 国際学会
• [学会発表] Pyridoxamine, a novel treatment for negative symptoms of schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arai M, Miyashita M, Dan T, Toriumi K, Horiuchi H, Suzuki K, Miyata T, Itokawa M.
  • 学会等名: 13th International Symposium on the Maillard Reaction
  • 国際学会
• [備考] 東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/