カルボニルストレスによる統合失調症発症機構の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06977
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 鳥海 和也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (10549421)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: カルボニルストレス / 統合失調症 / ビタミンB6 / GLO1 / WGCNA / ミトコンドリア

研究実績の概要

本年度は、作成した下記4群のマウスモデルに対し、遺伝学的解析を行った。
①Glo1 WT/VB6(+): コントロール群、②Glo1 WT/VB6(-): VB6欠乏群、③Glo1 KO/VB6(+): Glo1遺伝子欠損群、④Glo1 KO/VB6(-): Glo1遺伝子欠損とVB6欠乏のコ ンビネーション効果群
前年度までの解析の結果、④Glo1遺伝子欠損とVB6欠乏のコ ンビネーション効果群の前頭皮質においてミトコンドリアの機能異常が示唆されたことから、上記マウスの前頭皮質よりミトコンドリアを抽出し、Flux analyzerを用いてミトコンドリア呼吸鎖能を評価した。その結果、Glo1 KOとVB6欠乏を組み合わせた際に有意に呼吸鎖障害を生じていることが分かった。ミトコンドリアの機能異常は酸化ストレス亢進を引き起こすことが知られている。そこで、前頭皮質において酸化ストレスの評価を行ったところ、H2O2や8-OHdG、MDAなど酸化ストレス指標が、④Glo1遺伝子欠損とVB6欠乏のコ ンビネーション効果群においてのみ、亢進しているという結果が得られた。したがって、Glo1遺伝子欠損とVB6欠乏組み合わせにより、前頭皮質特異的に遺伝子発現の異常が生じ、ミトコンドリア機能異常及び酸化ストレスの亢進が惹起されることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

コロナ禍の影響により動物実験が計画通りに行えず、論文の修正に時間がかかった。また、論文投稿先の査読システムにも影響が出ており、査読過程にかなりの時間を要した。

今後の研究の推進方策

現在、論文投稿先から査読を受け、追加実験及び投稿論文の修正中にある。できるだけ早いアクセプトを目指す。

次年度使用額が生じた理由

コロナ禍の影響により動物実験が計画通りに行えず、論文の修正に時間がかかった。また、論文投稿先の査読システムにも影響が出ており、査読過程にかなりの時間を要した。
できるだけ早い論文のアクセプトを目指し、残額は投稿料として使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Cooperation of LIM domain-binding 2 (LDB2) with EGR in the pathogenesis of schizophrenia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Kiyama Y, Arima-Yoshida F, Kadota M, Ichikawa T, Yamada K, Watanabe A, Ohba H, Tanaka K, Nakaya A, Horiuchi Y, Iwayama Y, Toyoshima M, Ogawa I, Shimamoto-Mitsuyama C, Maekawa M, Balan S, Arai M, Miyashita M, Toriumi K, et al.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 13 ページ: e12574
  • DOI: 10.15252/emmm.202012574
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evolution of DNA Methylation in the Human Brain. (2021)
  • 著者名/発表者名: Jeong H, Mendizabal I, Berto S, Chatterjee P, Layman T, Usui N, Toriumi K, Douglas C, Singh D, Huh I, Preuss T, Konopka G, Soojin VYI.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 12 ページ: 2021
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21917-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced Carbonyl Stress and Disrupted White Matter Integrity in Schizophrenia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Son S, Arai M, Toriumi K, Mizuta H, Miyata J, Hayashi T, Aso T, Itokawa M, Murai T.
  • 雑誌名: Schizophr Res 巻: 223 ページ: 242-248
  • DOI: 10.1016/j.schres.2020.08.007
  • 査読あり
• [学会発表] 統合失調症発症に関連する糖化エピジェネティクス機構の解明. (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也
  • 学会等名: 第4回 先進医薬研究報告会
• [学会発表] 思春期コホートにおける終末糖化産物と精神病症状の関連． (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮下光弘 山崎修道、鈴木一浩, 鳥海和也、堀内泰江、吉川茜、石田裕昭、今井淳司、長瀬幸弘、宮野康寛、井上智子、糸川昌成、西田 淳志、新井誠：思春期コホートにおける終末糖化産物と精神病症状の関連
  • 学会等名: 第30回日本メイラード学会年会
• [学会発表] カルボニルストレス性統合失調症の統合的CNV-microRNA解析-思春期発症の分子基盤. (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉川茜, 久島周, 鈴木一浩, 宮下光弘, 鳥海和也, 堀内泰江, 尾崎紀夫, 糸川昌成, 新井誠
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会
• [学会発表] Hericium erinaceusによるモノアミン変動を介した抗社会的ストレス作用の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 王恬冉, 鈴木一浩、鳥海和也、宮下光弘、朝倉舞、東江璃子、吉川茜、石田裕昭、堀内泰江、糸川昌成、新井誠
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会
• [学会発表] GLO1欠損による脳内ペントシジン蓄積量の変化. (2020)
  • 著者名/発表者名: 朝倉舞、鳥海和也、鈴木一浩、王恬冉、東江璃子、糸川昌成、新井誠
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会
• [学会発表] モノアミン変動を介したヤマブシタケ(Hericium erinaceus)の統合失調症治療可能性の検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 王恬冉, 鈴木一浩、鳥海和也、宮下光弘、東江璃子、朝倉舞、糸川昌成、新井誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] GLO1欠損による脳内ペントシジン蓄積量の発達段階における変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 朝倉舞、鳥海和也、鈴木一浩、王恬冉、東江璃子、嶌田由貴子、野原泉、糸川昌成、新井誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会．
• [図書] グリケーションの制御とメイラード反応の利用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 有原圭三
  • 総ページ数: 379
  • 出版者: シーエムシー出版
  • ISBN: 978-4-7813-1564-5