| 研究課題/領域番号 |
18K07003
|
|---|
| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
|---|
研究代表者 |
松田 育雄 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (50335452)
|
|---|
| 研究分担者 |
廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
|
| キーワード | エプスタイン・バー・ウイルス関連腫瘍 / エプスタイン・バー・ウイルス関連リンパ増殖性疾患 / エプスタイン・バー・ウイルス / 免疫チェックポイント阻害 / PD-L1 / JAK/STAT / マクロファージ |
|---|
| 研究実績の概要 |
Epstein Barr virus (EBV)関連腫瘍、中でもEBV陽性リンパ増殖性疾患 (EBV-LPD)は医原性の免疫不全に伴って生じ、新規治療が望まれている。その多くはPD-L1陽性である。本研究では主にEBV-LPDによるPD-L1発現制御機構を明らかにし、免疫チェックポイント阻害療法を含むEBV-LPDの新規治療の開発を目的とした。他の腫瘍と同様、EBV-LPDの微小環境にもM2型macrophageが浸潤し、腫瘍に対する免疫を抑制する。私は、EBV-LPDにはmacrophage特異的蛋白が発現することを示した。このことは、PD-L1発現やB細胞抗原消失のみならず、EBV-LPDが浸潤macrophageと類似することを示す。さらにEBV-LPD以外の非ホジキンB細胞リンパ腫もmacrophage特異的蛋白を発現することを示した。EBV-LPD及びB細胞リンパ腫で発現するmacrophage特異的蛋白は、EBV-LPDとM2型macrophageを共通に抑制する新規治療標的となりうる。PD-L1発現機構を普遍的に明らかにするため、扁桃上皮に着目した。扁桃上皮はPD-L1を発現する。従って扁桃上皮はEBV-LPDを含む「PD-L1陽性腫瘍」のモデルとなる。実際、扁桃と構築の類似する胸腺癌亜型で、PD-L1及び、扁桃上皮でPD-L1と共発現する他2種の蛋白の発現は、扁桃上皮と類似していた。そこでPD-L1発現機構をより一般的に明らかにするため、PD-L1を発現する扁桃上皮に特異的な遺伝子発現の網羅的検索を行った。この検索に基づく経路解析で、JAK/STAT経路以外の新規のPD-L1発現制御経路があるか検討する。また、得られた候補分子の発現をEBV-LPDを含むPD-L1陽性腫瘍で確認し、PD-L1陽性腫瘍における新規治療標的の発見につなげたい。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
初期にはEBV-LPDでのPD-L1発現におけるJAK/STAT経路の関与を示唆するデータを得て、JAK阻害薬によるPD-L1発現制御の可能性を志向した。しかしJAK/STAT経路によるPD-L1発現制御の可能性が複数報告されたことから、新規性のために研究方向を転換することとした。他の腫瘍と同様、EBV-LPDの微小環境にもM2型macrophageが浸潤し、腫瘍に対する免疫を抑制する。私は、EBV-LPDにはmacrophage特異的蛋白が発現することを示した。このことは、PD-L1発現やB細胞抗原消失のみならず、EBV-LPDが浸潤macrophageと類似することを示す。さらにEBV-LPD以外の非ホジキンB細胞リンパ腫もmacrophage特異的蛋白を発現することを示した。EBV-LPD及びB細胞リンパ腫で発現するmacrophage特異的蛋白は、EBV-LPDとM2型macrophageを共通に抑制する新規治療標的となりうる。複数細胞種に共通するPD-L1発現機構を普遍的に明らかにする必要を感じ、扁桃上皮に着目した。扁桃上皮はPD-L1を発現する。従って、EBV-LPDを含む「PD-L1陽性腫瘍」のよいモデルと考えられる。実際、扁桃と構築の類似する胸腺癌亜型で、PD-L1及び、扁桃上皮でPD-L1と共発現する他2種の蛋白の発現は、扁桃上皮と同様、保存されていた。そこで、PD-L1発現機構を一般的に明らかにするため、PD-L1を発現する扁桃上皮に特異的な遺伝子発現の網羅的検索を行った。この検索結果に基づく経路解析で、JAK/STAT経路以外の新規のPD-L1発現制御経路があるか検討する。また検索で得られた候補分子の発現を、EBV-LPDを含むPD-L1陽性腫瘍で確認し、PD-L1陽性腫瘍における新規治療標的の発見につなげたい。
|
| 今後の研究の推進方策 |
まず、「EBV-LPD及びB細胞リンパ腫で発現するmacrophage特異的蛋白は、EBV-LPDとM2型macrophageを共通に抑制する新規治療標的となりうること」を趣旨とする論文発表を終了する。さらに「扁桃上皮はPD-L1を発現するため、EBV-LPDを含むPD-L1陽性腫瘍のよいモデルと考えられる。実際、扁桃と構築の類似する胸腺癌の亜型で、PD-L1及び、扁桃上皮でPD-L1と共発現する他2種の蛋白の発現は、扁桃上皮と同様、保存されていた」ことを趣旨とする論文発表を終了する。以上の結果より、EBV-LPDや腫瘍浸潤macrophageを含む複数細胞種でPD-L1発現が共通することから、PD-L1発現機構をより一般的・普遍的に明らかにする必要を感じた。そこで、PD-L1が発現している正常組織である扁桃に着目する。正常組織に着目したのは、個体差が少なく、普遍的メカニズムが探しやすいと考えたからである。PD-L1発現の機構を一般的に明らかにするため、PD-L1を発現する扁桃上皮に特異的な遺伝子発現の網羅的検索を行った。この検索結果に基づく経路解析で、JAK/STAT経路以外の新規のPD-L1発現制御経路があるか検討する。また、これらの結果得られた候補の発現を、EBV-LPDを含むPD-L1陽性腫瘍でin situ hybridizationや免疫染色にて確認する。PD-L1陽性腫瘍に免疫チェックポイント阻害薬が投与されている場合は、その治療効果の有無と候補分子の発現との対応があるか確認する。以上を通して、EBV-LPDのみならずPD-L1陽性腫瘍一般における免疫チェックポイント阻害薬の奏効との関係の発見や、新規治療標的の発見につなげる予定である。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
EBV-LPDでのPD-L1発現におけるJAK/STAT経路の関与を示唆するデータを得て、JAK阻害薬によるPD-L1発現制御の可能性を志向した。しかしJAK/STAT経路によるPD-L1発現制御の可能性が複数報告され、新規性のために研究方向を転換した。EBV-LPDと腫瘍浸潤macrophageに「PD-L1発現」という共通点があることに着目し、「EBV-LPD及びB細胞リンパ腫で発現するmacrophage特異的蛋白は、EBV-LPDとM2型macrophageを共通に抑制する新規治療標的となりうる」ことを発見した。EBV-LPDや腫瘍浸潤macrophageを含む複数種で共通するPD-L1発現の機構をより一般的・普遍的に明らかにする必要を感じた。そこで、PD-L1発現のモデルとして扁桃上皮に着目した。PD-L1発現機構を一般的に明らかにするため、PD-L1を発現する扁桃上皮に特異的な蛋白発現の網羅的検索を行った。次年度は、この網羅的解析の結果得られた候補分子の発現を、EBV-LPDを含むPD-L1陽性腫瘍でin situ hybridizationや免疫染色にて確認する必要がある。以上のように、「網羅的検索」と「その発現確認」の2段階に方針を変更し、今年度は前者に注力する時間を要した。次年度への繰越分は、主として後者の発現解析に必要な消耗品や試薬・抗体などに用いる予定である。
|
