| 研究課題/領域番号 |
18K07003
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| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
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研究代表者 |
松田 育雄 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (50335452)
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| 研究分担者 |
廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | Epstein-Barr virus / EBV / EBV陽性リンパ増殖性疾患 / EBV陽性腫瘍 / PD-L1 / リンパ球浸潤 / 扁桃 |
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| 研究実績の概要 |
Epstein Barr virus陽性リンパ増殖性疾患 (EBV-LPD)は医原性免疫不全に伴って生じ、新規治療が望まれている。その多くはPD-L1陽性である。本研究ではEBV-LPDによるPD-L1発現制御機構を明らかにし、免疫チェックポイント阻害療法を含むEBV-LPDの新規治療の開発を目的とした。他の腫瘍と同様、EBV-LPDの微小環境にもM2型macrophageが浸潤し、抗腫瘍免疫を抑制する。私は、EBV-LPDにはmacrophage特異的蛋白が発現することを発見した。さらにEBV-LPD以外の非ホジキンB細胞リンパ腫もmacrophage特異的蛋白を発現することを発見した。PD-L1と同様、このmacrophage特異的蛋白は、EBV-LPD、B細胞リンパ腫とM2型macrophageを共通に制御する新規治療標的となりうる。PD-L1発現機構を網羅的に明らかにするため、扁桃上皮に着目した。リンパ球浸潤を伴ってPD-L1を発現する扁桃上皮は、EBV-LPDを含む「腫瘍浸潤リンパ球を伴うPD-L1陽性腫瘍」のモデルである。実際PD-L1、および扁桃上皮でPD-L1と共発現する他2種の蛋白の発現は、扁桃上皮と扁桃類似の胸腺癌亜型とで類似していた。さらに扁桃上皮に浸潤するリンパ腫症例に共通の免疫形質を見出した。PD-L1発現機構を一般的に明らかにするため、PD-L1陽性扁桃上皮に特異的な遺伝子発現をマイクロアレイで網羅的に検索した。この結果得られた「リガンド・受容体」関係にある分子ペアは、扁桃上皮へのリンパ球浸潤機構に関与する候補と考えられる。これら候補の発現が上記の扁桃類似の胸腺癌、および扁桃上皮に浸潤するリンパ腫に共通にみられるか検討している。これによりPD-L1陽性上皮へのリンパ球浸潤の一般機構に迫る。なお上記の過程で、新規のEBV陽性胆管癌を発見・報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在までの研究の結果、EBV-LPD・腫瘍浸潤macrophageを含む複数細胞種でPD-L1発現が共通することから、PD-L1発現機構をより一般的・普遍的に明らかにする必要を感じた。そこで、「PD-L1が必ず発現していて、かつリンパ球浸潤を伴っている正常組織」である扁桃に着目した。正常扁桃に着目したのは、腫瘍病変そのものよりも個体差が少なく、従って普遍的メカニズムを探求しやすいだろうと考えたからである。扁桃上皮はリンパ球浸潤を伴ってPD-L1を発現する。従って扁桃上皮はEBV-LPDを含む「腫瘍浸潤リンパ球を伴うPD-L1陽性腫瘍」のモデルである。実際PD-L1、および扁桃上皮でPD-L1と共発現する他2種の蛋白の発現は、扁桃上皮と扁桃類似の胸腺癌亜型とで類似していた。さらに扁桃上皮に浸潤するリンパ腫症例に共通の免疫形質を見出した。PD-L1発現機構をより一般的に明らかにするため、PD-L1陽性扁桃上皮に特異的な遺伝子発現をマイクロアレイで網羅的に検索した。この結果得られた「リガンド・受容体」関係にある分子ペアは、扁桃上皮へのリンパ球浸潤機構に関与する候補と考えられる。現在、これら候補分子の発現が上記の扁桃類似の胸腺癌、および扁桃上皮に浸潤するリンパ腫に共通にみられるか検討している。これにより「PD-L1陽性上皮へのリンパ球浸潤」の一般機構に迫りたい。それにより、EBV-LPDを含むPD-L1陽性腫瘍における新規治療標的の発見につなげたい。なお上記の「扁桃上皮に浸潤するリンパ腫症例に共通の免疫形質」に関しては、私の論文 (Matsuda I and Hirota S. Pautrier-like microabscesses in the tonsil. Blood 131, 2177 [2018])の関連論文・続報であり、現在投稿準備中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
EBV-LPDと腫瘍浸潤macrophageにPD-L1発現が共通することに着目し、「EBV-LPD及びB細胞リンパ腫でmacrophage特異的蛋白が共通に発現すること」を発見した。この蛋白は、EBV-LPD、B細胞リンパ腫、M2型macrophageを共通に制御する新規治療標的となりうる。EBV-LPDを含む複数細胞種でPD-L1発現がみられるため、PD-L1発現機構を一般的に明らかにする必要がある。そこで「PD-L1が必ず発現し、かつリンパ球浸潤を伴う正常組織」である扁桃に着目した。正常扁桃では、個体差が少なく、普遍的メカニズムを探しうると考えられる。扁桃上皮はリンパ球浸潤を伴ってPD-L1を発現する。従って扁桃上皮はEBV-LPDを含む「腫瘍浸潤リンパ球を伴うPD-L1陽性腫瘍」のモデルである。実際PD-L1、および扁桃上皮でPD-L1と共発現する他2種の蛋白の発現は、扁桃上皮と扁桃類似の胸腺癌亜型とで類似していた。さらに扁桃上皮に浸潤するリンパ腫症例に共通の免疫形質を見出した。PD-L1発現機構を一般的に明らかにするため、PD-L1陽性扁桃上皮に特異的な遺伝子発現をマイクロアレイで網羅的に検索した。この結果得られた「リガンド・受容体」関係にある分子ペアは、扁桃上皮へのリンパ球浸潤機構に関与する候補と考えられる。これら候補の発現が上記の扁桃類似の胸腺癌、および扁桃上皮に浸潤するリンパ腫に共通にみられるか検討している。これにより「PD-L1陽性上皮へのリンパ球浸潤」の一般機構に迫る。なお上記の「扁桃上皮に浸潤するリンパ腫症例に共通の免疫形質」は、私の論文 (Matsuda I and Hirota S. Pautrier-like microabscesses in the tonsil. Blood 131, 2177 [2018])の続報であり、投稿準備中である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
EBV-LPDでのPD-L1発現におけるJAK/STAT経路の関与を示唆するデータを得て、JAK阻害薬によるPD-L1発現制御の可能性を志向した。しかしJAK/STAT経路によるPD-L1発現制御の可能性が複数報告され、新規性のために研究方向を転換した。EBV-LPDと腫瘍浸潤macrophageにPD-L1発現という共通点があることに着目し、「EBV-LPD及びB細胞リンパ腫でmacrophage特異的蛋白が共通に発現すること」を発見した。この蛋白は、EBV-LPD、B細胞リンパ腫、M2型macrophageを共通に制御する新規治療標的となりうる。EBV-LPDを含む複数細胞種でPD-L1発現がみられるため、PD-L1発現機構を一般的に明らかにする必要を感じた。そこで、PD-L1発現のモデルとして扁桃上皮に着目した。「リンパ球浸潤を伴いPD-L1を発現する」扁桃上皮に特異的な遺伝子発現をマイクロアレイを用いて網羅的に検索した。これにより得られた「リガンド・受容体」関係にある分子ペアは、リンパ球の扁桃上皮への浸潤機構に関与する候補と考えられる。現在および次年度は、扁桃類似の胸腺癌症例や、扁桃上皮に浸潤するリンパ腫症例を用いて、マイクロアレイで得られた候補遺伝子の発現を免疫染色などで確認中である。次年度への繰越分は、主としてこの発現解析に必要な消耗品や試薬・抗体などに用いる。
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