ヒト脱落膜マスト細胞のＫＩＲ２ＤＬ４を介した妊娠成立への関与

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07014
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 片岡 竜貴 京都大学, 医学研究科, 講師 (20343254)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: マスト細胞 / トロホブラスト / 脱落膜 / KIR2DL4 / HLA-G

研究実績の概要

ヒトの妊娠成立において、母体の脱落膜に含まれる免疫担当細胞は重要な役割を担う。代表例は脱落膜natural killer（NK）細胞や制御性T細胞である。脱落膜NK細胞についてはKiller immunoglobulin-like receptor（KIR）2DL4を発現し、ヒト胚を覆うトロホブラスト上のHuman leukocyte antigen（HLA）-Gと相互作用し、その殺細胞機能を低下させ胚への攻撃を抑えることが知られている。脱落膜制御性T細胞もまた脱落膜NK細胞の殺細胞活性機能を抑制することで胚を保護すると考えられている。ヒトマスト細胞も脱落膜に含まれるが、その妊娠における役割の報告は皆無であった。
我々は、経産婦由来の脱落膜マスト細胞はすべてKIR2DL4を発現すること、自己免疫疾患や臓器移植に関連しステロイドを長期使用した不妊患者ではマスト細胞数が著減し、そのKIR2DL4発現が消失することを見出した。さらに、ヒトマスト細胞株LAD2およびヒトトロホブラスト細胞株HTR-8/SVneoの共培養実験から、LAD2が発現するKIR2DL4がHTR-8/SVneoの発現するHLA-Gの刺激を受けることで胚の着床に関与するLeukemia inhibitory factor (LIF) を分泌させること、トロホブラストが血管形成するように働かせるのに必要なMatrix metalloprotease-9 (MMP-9) などのプロテアーゼを分泌させることを見出した。そして、LAD2へのステロイド投与がこうした機能を抑制することを見出した。
このように、脱落膜マスト細胞もトロホブラストと相互作用し、妊娠成立に関与する可能性があることが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

検討課題であったヒトマスト細胞がKIR2DL4を介して妊娠成立に関与するか否かについて、関与しうるという結論が得られた。そしてその成果を英文誌に投稿・掲載するに至ったため、本研究課題は遅れることなく進展していると考えるため。
しかしながら、これらの知見が不妊治療に役立つかも検討課題としていたが、この点については自己免疫疾患や臓器移植に関連しステロイドを長期使用した不妊患者という限られた集団についてのみ脱落膜マスト細胞の異常が原因である点を明らかに出来たに過ぎない。大多数を占めるそれ以外の原因による不妊患者については現在いまだ検討中であるため、本研究課題はおおむね順調に進展していると考えるため。

今後の研究の推進方策

現在、ステロイド長期使用以外での不妊患者について、脱落膜マスト細胞の数・質の異常について検討している。数の点については特筆すべき所見は得られておらず、それらにま見られるマスト細胞のKIR2DL4発現も保たれていた（未発表データ）。マスト細胞の他の点（例えばLIFやMMP-9の発現レベル）について今後検討していく予定である。もちろん、マスト細胞以外の免疫担当細胞の異常や免疫担当細胞以外の細胞の異常の可能性も考え検討していく。
また、不妊以外の妊娠異常、例えば異所性妊娠（卵管妊娠）におけるマスト細胞の数・質の異常についても検討し、正常妊娠例と比較することでより一層のマスト細胞の妊娠成立への関与を検討していく予定である。
これらを進めていくことで、不妊治療の開発・発展へ貢献していくつもりである。

研究成果

• [雑誌論文] Alteration of specific cytokine expression patterns in patients with breast cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi K, Sakurai M, Yamamoto Y, Suzuki E, Tsuda M, Kataoka TR, Hirata M, Nishie M, Nojiri T, Kumazoe M, Saito K, Toi M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 ページ: 2924
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39476-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary small bowel mesentery de-differentiated liposarcoma causing torsion with no recurrence for 5 years: A case report and review of the literature. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Inoue M, Shirai Y, Kataoka T, Kagota S, Taniguchi K, Lee SW, Uchiyama K.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore). 巻: 97 ページ: e13446
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000013446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histopathological characterization of the neuroglial tissue in ovarian teratoma associated with anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iemura Y, Yamada Y, Hirata M, Kataoka TR, Minamiguchi S, Haga H.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 68 ページ: 677-684
  • DOI: 10.1111/pin.12732
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of possible chemical leukoderma secondary to usage of skin whitening agents. (2018)
  • 著者名/発表者名: Cho M, Otsuka A, Irie H, Kataoka T, Kabashima K.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 28 ページ: 701-702
  • DOI: 10.1684/ejd.2018.3380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple Polypoid Lesions in the Ileum After Treatment for Primary Ileal Follicular Lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitamoto H, Kataoka T, Yamamoto S.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 156 ページ: 552-553
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.08.048.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Pityriasis Rubra Pilaris Treated Successfully with the Phosphodiesterase-4 Inhibitor Apremilast. (2018)
  • 著者名/発表者名: Cho M, Honda T, Ueshima C, Kataoka T, Otsuka A, Kabashima K.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 98 ページ: 975-976
  • DOI: 10.2340/00015555-2995.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare case of primary small bowel de-differentiated liposarcoma causing intussusception: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Inoue M, Shirai Y, Kataoka T, Kagota S, Taniguchi K, Lee SW, Uchiyama K.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore). 巻: 97 ページ: e11069
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000011069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of possible structures of inducible skin-associated lymphoid tissue in lupus erythematosus profundus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kogame T, Yamashita R, Hirata M, Kataoka TR, Kamido H, Ueshima C, Matsui M, Nomura T, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 45 ページ: 1117-1121
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RUNX1 positively regulates the ErbB2/HER2 signaling pathway through modulating SOS1 expression in gastric cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuda Y, Morita K, Kashiwazaki G, Taniguchi J, Bando T, Obara M, Hirata M, Kataoka TR, Muto M, Kaneda Y, Nakahata T, Liu PP, Adachi S, Sugiyama H, Kamikubo Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 6423
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24969-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia: A case of spontaneous partial regression post-biopsy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Cho M, Kaku Y, Goto K, Endo Y, Kataoka T, Otsuka A, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 45 ページ: e284-285
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14306
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible Involvement of Human Mast Cells in the Establishment of Pregnancy via Killer Cell Ig-Like Receptor 2DL4. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueshima C, Kataoka TR, Hirata M, Sugimoto A, Iemura Y, Minamiguchi S, Nomura T, Haga H.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 188 ページ: 1497-1508
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.02.012
  • 査読あり