ヒト脱落膜マスト細胞のＫＩＲ２ＤＬ４を介した妊娠成立への関与

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07014
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 片岡 竜貴 京都大学, 医学研究科, 講師 (20343254)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: マスト細胞 / 卵管妊娠 / LIF

研究実績の概要

ヒトの妊娠成立において、胎児母体境界に存在する免疫担当細胞は重要な役割を担う。たとえば、そこに存在するNK細胞は血管新生を促進し胚着床に重要な役割を果たし、制御性T細胞はNK細胞やT細胞が半異物である胎児を拒絶しないように働く。申請者は最近、正常妊娠において胎児母体境界にあたる脱落膜に含まれる免疫担当細胞の１つであるマスト細胞が、ヒト胚を覆うトロホブラストの浸潤・血管増生を促進し、妊娠成立に関わることを報告した。この作用については、マスト細胞の産生するサイトカイン Leukemia inhibitory factor (LIF) が重要な役割を果たしていた。しかしながら、卵管妊娠に代表される異所性妊娠（子宮外妊娠）におけるマスト細胞を含めた免疫担当細胞の役割についての報告は皆無であった。
申請者らは、子宮筋腫の手術時に得られた正常卵管に比較して、卵管妊娠の病理組織標本において胎児母体境界周辺のマスト細胞数が減少するとともにLIF mRNAがみられなくなることを観察した。In vitro においてヒトマスト細胞株 LAD2 とヒトトロホブラスト細胞株 HTR-8/SVneo をマトリゲル上で共培養すると HTR-8/SVneo は LAD2 の存在する箇所へ向かって移動・増殖するが、ここに LIF の作用を中和する抗体を投与したところ、HTR-8/SVneo は無秩序に移動・増殖することが分かった。卵管妊娠ではトロホブラストの無秩序な増殖が卵管破裂を引き起こし時に死に至るが、卵管でのマスト細胞の数の減少・LIF 発現の低下がこの病態を引き起こしている可能性が明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

卵管妊娠におけるマスト細胞の数的・質的状況が明らかになり、それを説明しうる in vitro での実験結果も得られたので、研究自体は進展し、ある程度の成果が得られたと判断している。なぜ卵管妊娠でのマスト細胞数が減少し、LIF発現が低下するのかのメカニズムは未解明であり、今後の課題として残ったために「おおむね順調」の評価とした。

今後の研究の推進方策

卵管妊娠におけるマスト細胞の状況とその状況がもたらす病態はおおむね明らかになったと考えているが、なぜ卵管妊娠ではマスト細胞数がそのようになるかは未解明である。この点を本年度に明らかにし、英文誌に投稿したい。

研究成果

• [雑誌論文] SLAM family member 8 is expressed in and enhances the growth of anaplastic large cell lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto A, Kataoka TR, Ito H, Kitamura K, Saito N, Hirata M, Ueshima C, Takei Y, Moriyoshi K, Otsuka Y, Nishikori M, Takaori-Kondo A, Haga H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 ページ: 2505-2505
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59530-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Killer Immunoglobulin-Like Receptor 2DL4 (CD158d) Regulates Human Mast Cells both Positively and Negatively: Possible Roles in Pregnancy and Cancer Metastasis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kataoka TR, Ueshima C, Hirata M, Minamiguchi S, Haga H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 ページ: E954-E954
  • DOI: 10.3390/ijms21030954.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A randomized, 3-arm, neoadjuvant, phase 2 study comparing docetaxel + carboplatin + trastuzumab + pertuzumab (TCbHP), TCbHP followed by trastuzumab emtansine and pertuzumab (T-DM1+P), and T-DM1+P in HER2-positive primary breast cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masuda N, Ohtani S, Takano T, Inoue K, Suzuki E, Nakamura R, Bando H, Ito Y, Ishida K, Yamanaka T, Kuroi K, Yasojima H, Kasai H, Takasuka T, Sakurai T, Kataoka TR, Morita S, Ohno S, Toi M.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat. 巻: 180 ページ: 135-146
  • DOI: 10.1007/s10549-020-05524-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-resolution imaging mass spectrometry combined with transcriptomic analysis identified a link between fatty acid composition of phosphatidylinositols and the immune checkpoint pathway at the primary tumour site of breast cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawashima M, Tokiwa M, Nishimura T, Kawata Y, Sugimoto M, Kataoka TR, Sakurai T, Iwaisako K, Suzuki E, Hagiwara M, Harris AL, Toi M.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 122 ページ: 245-257
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0662-8.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of renal cell carcinoma unclassified with medullary phenotype without detectable gene deletion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki S, Kataoka TR, Ito H, Ueshima C, Asai S, Yokoo H, Haga H.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 69 ページ: 710-714
  • DOI: 10.1111/pin.12858.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variable indoleamine 2,3-dioxygenase expression in acral/mucosal melanoma and its possible link to immunotherapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iga N, Otsuka A, Hirata M, Kataoka TR, Irie H, Nakashima C, Matsushita S, Uchi H, Yamamoto Y, Funakoshi T, Fujisawa Y, Yoshino K, Fujimura T, Hata H, Ishida Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 ページ: 3434-3441
  • DOI: 10.1111/cas.14195.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diffuse hair loss following anti-programmed cell death-1 antibody treatment: a case report with immunohistochemical analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Komatsu-Fujii T, Otsuka A, Ishida Y, Kaku Y, Yamashita C, Hata A, Kataoka T, Honda T, Kabashima K.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 29 ページ: 326-327
  • DOI: 10.1684/ejd.2019.3547.
  • 査読あり / オープンアクセス