腸型・胃型胃癌オルガノイドを用いた新規癌幹細胞標的治療の探索

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07017
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 坂本 直也 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (20571798)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: オルガノイド / 胃癌

研究実績の概要

胃がんは免疫組織学的な粘液発現のパターンにより、MUC2もしくはCD10陽性の腸型胃がん、MUC5ACもしくはMUC6陽性の胃型胃がんに大別される。腸型・胃型胃がんでは、背景に存在する遺伝子・分子異常を含めたpathogenesisが大きく異なることが知られている。
昨年度樹立した50例の胃癌オルガノイド(胃型:17例、腸型:15例、胃腸混合型:18例、分類不能型:3例)を用いて、p53、MLH1、β-cateninの免疫染色や、MSI解析、TP53、KRAS、RHOA、TGFBR2、ARID1、ACVR2Aの遺伝子変異解析を行い、樹立した50例の胃癌オルガノイド全ての情報を含めたライブラリーを構築した。
加えて、胃がんの化学療法に用いられる代表的な薬剤 (5-FU、オキサリプラチン)に対する薬剤感受性の検討も進めており、50例全例において5-FU、オキサリプ
ラチンのIC50値の測定を終えた。
オルガノイドサンプルを用いたRNA sequencing解析による遺伝子発現プロファイルを行い、胃型、腸型粘液形質の双方で5-FU、オキサリプラチン耐性に寄与する候補遺伝子を同定した。現在候補遺伝子に関して、胃癌症例における発現とin vitroの実験系を用いた分子生物学的な機能解析を進めている。
加えて、製薬会社との共同研究の下で、特異的阻害剤のスクリーニングに着手し、現在検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] KHDRBS3 promotes multi-drug resistance and anchorage-independent growth in colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ukai S, Sakamoto N, Taniyama D, Harada K, Honma R, Maruyama R, Naka K, Hinoi T, Takakura Y, Shimizu W, Ohdan H, Yasui W
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 1196-1208
  • DOI: 10.1111/cas.14805
  • 査読あり
• [雑誌論文] BUB1B Overexpression Is an Independent Prognostic Marker and Associated with CD44, p53, and PD-L1 in Renal Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Han X, Kobayashi G, Babasaki T, Miyamoto S, Kobatake K, Kitano H, Ikeda K, Goto K, Inoue S, Hayashi T, Teishima J, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Matsubara A
  • 雑誌名: Oncology 巻: 99 ページ: 240-250
  • DOI: 10.1159/000512446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microtubule-associated protein tau (MAPT) is a promising independent prognostic marker and tumor suppressive protein in clear cell renal cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Han X, Sekino Y, Babasaki T, Goto K, Inoue S, Hayashi T, Teishima J, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Matsubara A
  • 雑誌名: Urologic Oncology 巻: 38 ページ: 605.e9-605.e17
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.02.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uc.63+ contributes to gastric cancer progression through regulation of NF-kB signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Sekino Y, Fukada K, Pham QT, Honma R, Taniyama D, Ukai S, Takashima T, Hattori T, Naka K, Tanabe K, Ohdan H, Yasui W
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 23 ページ: 863873
  • DOI: 10.1007/s10120-020-01070-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of SLFN11 expression uncovers potential non-responders to DNA-damaging agents overlooked by tissue RNA-seq (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashima T, Sakamoto N, Murai J, Taniyama D, Honma R, Ukai S, Maruyama R, Kuraoka K, Rajapakse VN, Pommier Y, Yasui W
  • 雑誌名: Virchows Archives 巻: 478 ページ: 569-579
  • DOI: 10.1007/s00428-020-02840-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SPC18 Expression Is an Independent Prognostic Indicator of Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Oue N, Asai R, Katsuya N, Uraoka N, Sakamoto N, Sentani K, Tanabe K, Ohdan H, Yasui W
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 87 ページ: 254-261
  • DOI: 10.1159/000506956
  • 査読あり
• [雑誌論文] TUBB3 Is Associated with High-Grade Histology, Poor Prognosis, p53 Expression, and Cancer Stem Cell Markers in Clear Cell Renal Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Han X, Babasaki T, Miyamoto S, Kitano H, Kobayashi G, Goto K, Inoue S, Hayashi T, Teishima J, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Matsubara A
  • 雑誌名: Oncology 巻: 98 ページ: 689-698
  • DOI: 10.1159/000506775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic mutation in RAS-RAF axis leads to increased expression of GREB1, resulting in tumor proliferation in colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kochi M, Hinoi T, Niitsu H, Miguchi M, Saito Y, Sada H, Sentani K, Sakamoto N, Oue N, Tashiro H, Sotomaru Y, Yasui W, Ohdan H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 3540-3549
  • DOI: 10.1111/cas.14558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular biological analysis of 5-FU-resistant gastric cancer organoids; KHDRBS3 contributes to the attainment of features of cancer stem cell (2020)
  • 著者名/発表者名: Ukai S, Honma R, Sakamoto N, Yamamoto Y, Pham QT, Harada K, Takashima T, Taniyama D, Asai R, Fukada K, Naka K, Tanabe K, Ohdan H, Yasui W
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 ページ: 7265-7278
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01492-9
  • 査読あり
• [学会発表] 5-FU 耐性胃がんオルガノイドを用いたメタボローム解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本直也、仲 一仁、鵜飼翔一、本間りりの、谷山大樹、高島剛志、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 5-FU耐性胃癌オルガノイドの樹立およびその機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鵜飼翔一、坂本直也、本間りりの、谷山大樹、高島剛志、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 消化管癌オルガノイドを用いたトリフルリジンの効用の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 丸山諒太、坂本直也、谷山大樹、本間りりの、鵜飼翔一、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] オキサリプラチン耐性胃がんオルガノイドの樹立及びその機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田健司、坂本直也、鵜飼翔一、高島剛志、丸山諒太、本間りりの、谷山大樹、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 尿路上皮癌におけるSLFN11とDNA障害型抗がん剤の相関 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷山大樹、坂本直也、村井純子、高島剛志、林哲太郎、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 尿路上皮癌におけるSLFN11とDNA障害型抗がん剤の効果の関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷山大樹、坂本直也、村井純子、高島 剛、林哲太郎、亭島 淳、松原昭郎、安井 弥
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 5-FU耐性胃癌オルガノイドの樹立とその癌遺伝子学的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鵜飼翔一、坂本直也、本間りりの、谷山大樹、Quoc Thang Pham、高島剛志、原田健司、仲 一仁、田邊和照、大段秀樹、安井 弥
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] オキサリプラチン耐性胃がんオルガノイドの樹立及びその機能的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田健司、坂本直也、鵜飼翔一、Quoc Thang Pham、高島剛志、丸山諒太、本間りりの、谷山大樹、田邊和照、大段秀樹、安井 弥
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌オルガノイドを用いたトリフルリジン効用の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 丸山諒太、坂本直也、谷山大樹、常國健太、本間りりの、鵜飼翔一、檜井孝夫、大段秀樹、安井 弥
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌の分子学的特徴と実験モデル (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本直也、安井 弥
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolome analysis using 5-FU resistant gastric cancer organoids (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoya Sakamoto, Kazuhito Naka, Shoichi Ukai, Daiki Taniyama, Atsushi Ochiai, Wataru Yasui
  • 学会等名: 第31回消化器癌発生学会総会