炎症性腸疾患関連癌の高悪性度に関わる炎症バイオマーカーOLFM4の役割の解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07026
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 吉田 功 北里大学, 医学部, 准教授 (90316943)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 / クローン病 / 発癌 / 悪性度 / OLFM4

研究実績の概要

研究代表者のこれまでの研究成果により、olfactomedin 4(OLFM4)が炎症性腸疾患の炎症活動性に相関するバイオマーカーであり、潰瘍性大腸炎(UC)とクローン病(CD)で共通した発現上昇が認められるが、その発現誘導はNF-kB/p65及びAP-1(Jun/Fos)と異なる機構を介する。OLFM4は糖蛋白質でfrizzled7と結合することによりWNT/β-cateninを抑制する可能性が示唆された。OLFM4は孤発性大腸癌での高発現しており、炎症性腸疾患(IBD)関連腫瘍では炎症巣に比して発現低下する。孤発性大腸癌におけるOLFM4発現とβ-catenin核内移行は逆相関しており、腫瘍先進部ではOLMF4発現と腫瘍簇出も逆相関した。OLFM4発現低下がIBD関連腫瘍における上皮間葉連関(EMT)の亢進との関連が考えられた。上皮性腫瘍におけるEMTの亢進は悪性度と相関が知られていることから、IBD関連腫瘍において、炎症巣におけるOLFM4発現が腫瘍化に従って低下することは、IBD関連腫瘍の悪性度と因果関係が考えられた。
IBD関連腫瘍の先進部においてOLFM4発現を検索し、各種のEMT関連分子動態と比較したところ、孤発性大腸癌の先進部ではOLFM4発現とEMT関連分子の亢進(β-catenin核内移行・E-cadherin発現低下・slug発現)が逆相関するのに対して、IBD関連腫瘍の腫瘍先進部ではOLFM4発現低下とβ-catenin核内移行及びE-cadherin発現低下が相関した。OLFM4発現は古典的なUC炎症活動性スコアであるMattsスコアと相関するが、詳細な因子をスコア化するGeboesスコア、Ajiokaスコアを比較したところ、OLFM4と両スコアの低スコア領域と特に相関することが明らかとなった。OLFM4がUCの早期病変の評価に役立つ可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は研究計画に基づき、UC及びCDにおいて炎症活動性に相関するOLFM4発現に一致したβ-catenin, マーカー群の抑制に関して解析を行うとともに、古典的なMatts’ score(Matts, QJM, 1961)に加えて、詳細なスコア化を行うGeboesスコア(Geboes, et al, Gut, 47, 404, 2000), Ajiokaスコア(味岡他, 胃と腸, 53, 148, 2018)による炎症活動性評価をUC生検検体で行い、OLFM4発現との相関を解析した。
昨年度までの研究課題の成果に伴う発展として、炎症性腸疾患(IBD)関連腫瘍の腫瘍先進部におけるOLFM4及び上皮間葉連関(EMT)マーカーの免疫組織化学的検索を先行させ、IBD関連腫瘍では通常型孤発性大腸癌とは異なるEMT分子機序の可能性を見出した。
進捗としては、当初の研究計画と前後する部分があるが、最終的なエンドポイントへ達成できる見込みである。

今後の研究の推進方策

昨年度の解析により、古くから用いられているUC炎症活動性評価スコアであるMatts’ scoreに加えて、近年報告されたより詳細な評価方法においてもOLFM4が炎症か筒洞性と相関することが示唆されたため、新たに2つの炎症活動性評価方法との関係を解析した。従って、2020年度にIBD関連腫瘍のFFPE検体からの分子病理学的検索を、2018年度に新たに行った腫瘍先進部における免疫組織化学的検索の成果を踏まえて、腫瘍中心部と腫瘍先進部に分けて行うことにより、IBD関連腫瘍の分子病理学的特性を明らかにしていく。
その成果に基づき、潰瘍性大腸炎関連癌細胞株を用いて、分子細胞生物学的にその特性を証明し、蛋白質レベル及びin vivoレベルでの解析に繋げる予定である。

次年度使用額が生じた理由

前年度までの研究成果に基づき、2019年度は分子病理学的検索よりも免疫組織化学的検索を先行させたため、消耗品などの使用が少額となった。Whole slide imagingを併用したため、記憶媒体装置などの購入も加わっている。
2020年度はこれまでの成果に基づき分子病理学的検索を進めるため、使用額は予定額に達する見込みである。

研究成果

• [雑誌論文] Cytology Reporting System for Lung Cancer from the Japan Lung Cancer Society and Japanese Society of Clinical Cytology: An Interobserver Reproducibility Study and Risk of Malignancy Evaluation on Cytology Specimens (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima K、Yoshizawa A、Takenaka A、Haba R、Kawahara K、Minami Y、Kakinuma H、Shibuki Y、Miyake Si、Kajio K、Miyamoto K、Nagatomo M、Nishimura S、Mano Mi、Matsubayashi J、Motoi N、Nagao T、Nakatsuka S、Yoshida T、Satoh Y
  • 雑誌名: Acta Cytologica 巻: - ページ: 1～11
  • DOI: doi.org/10.1159/000506431
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR mutation genotyping and ALK status determination in liquid-based cytology samples of non-small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukitoshi Satoh, Yukiko Matsuo, Tatsuru Kuba, Kazuya Yamashita, Mariko Sawano, Shusaku Tozaka, Hirotsugu Yamazaki, Dai Sonoda, Masashi Mikubo, Nasahiro Naito, Yoshio Matsui, Kazu Shiomi, Tsutomu Yoshida, Yoshiki Murakumo
  • 雑誌名: Virshows Archiv 巻: - ページ: -
  • DOI: doi.org/10.1007/s00428-019-02692-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A retrospective study of definitive chemoradiotherapy in patients with resectable small cell neuroendocrine carcinoma of the esophagus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chikatoshi Katada, Shouko Komori, Tsutomu Yoshida, Shogo Kawakami, Akinori Watanabe, Kenji Ishido, Mizutomo Azuma, Takuya Wada, Kei Hosoda, Keishi Yamashita, Naoki Hiki, Satoshi Tanabe, Hiromichi Ishiyama, Wasaburo Koizumi.
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 47 ページ: 716 - 719
  • DOI: doi.org/10.1007/s10388-019-00686-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ciliated muconodular papillary tumors of the lung: Cytologic features and diagnostic pitfalls in intraoperative examinations (2019)
  • 著者名/発表者名: Mikubo Masashi、Maruyama Raito、Kakinuma Hirokuni、Yoshida Tsutomu、Satoh Yukitoshi
  • 雑誌名: Diagnostic Cytopathology 巻: 47 ページ: 716～719
  • DOI: doi.org/10.1002/dc.24169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of BRCAness with multiplex ligation-dependent probe amplification using formalin-fixed and paraffin-embedded pancreatic ductal adenocarcinoma tissue obtained via endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuwaki Kosuke、Masutani Hironori、Imaizumi Hiroshi、Yoshida Tsutomu、Kida Mitsuhiro、Iwai Tomohisa、Yamauchi Hiroshi、Tadehara Masayoshi、Adachi Kai、Watanabe Masafumi、Kurosu Takahiro、Koizumi Wasaburo
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 19 ページ: 419～423
  • DOI: 10.1016/j.pan.2019.02.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proposal for an Organ-Specific Chronic Inflammation - Remodeling - Carcinoma Sequence (2019)
  • 著者名/発表者名: Okayasu Isao、Ichinoe Masaaki、Yoshida Tsutomu
  • 雑誌名: Gastrointestinal Disorders 巻: 1 ページ: 341～357
  • DOI: 10.3390/gidisord1030028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 日本人胃癌におけるPD-L1発現、MSI status及びEBV陽性評価：多施設共同後方視的観察研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田 功、小倉豪、田辺美樹子、林大久生、大林千穂、東瑞智、國崎主税、赤澤陽一、小澤壯治、松本壮平、鈴木孝良、美登路昭、福永哲、清水晶子、藤本豪、八尾隆史
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] JSCC-JLCSによる新たな判定基準の提案. (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣島健三、佐藤之俊、吉田 功、柿沼廣邦、長尾俊孝、松林純、三宅真司、中塚伸一、眞能正幸、竹中明美、元井紀子、澁木康雄、南優子、吉澤明彦、羽場礼次、河原邦光
  • 学会等名: 第60回日本臨床細胞学会春期大会
• [学会発表] 炎症性バイオマーカーOLFM4からみた炎症性腸疾患関連腫瘍の特異性の解明. (2019)
  • 著者名/発表者名: 横山 慧、吉田 功、橋村美紀、三枝 信
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [備考] 北里大学医学部病理学（三枝単位）
  • URL: https://www.kitasato-u.ac.jp/med/research/departments/medicine/byouri-s.html