2020 年度研究成果報告書

メラノーマにおけるがん遺伝子産物MITFのSUMO化機構の解明と標的治療への応用

研究課題

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研究課題/領域番号	18K07031
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分49020:人体病理学関連
研究機関	愛知医科大学
研究代表者	村上秀樹愛知医科大学, 医学部, 教授 (90303619)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	メラノーマ / MITF / SUMO化
研究成果の概要	MITFはメラノサイトの系譜を存続させるがん遺伝子であり、MITFの転写活性はリン酸化、ユビキチン化あるいはSUMO化などにより制御されている。我々はヒストン脱アセチル化酵素の一つであるHDAC4がMITFのSUMO化を介してMITFの転写活性を抑制することを見出した。メラノーマ検体や細胞株において、HDAC4の発現とMITFのSUMO化には相関が認められた。カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼシグナル伝達の活性化によりHDAC4は細胞質に移行し、MITFとの結合は低下した。CaMK阻害剤を用いたMITFのSUMO化の促進は、有効な抗メラノーマ治療戦略になる可能性が示唆された。
自由記述の分野	外科病理
研究成果の学術的意義や社会的意義	悪性黒色腫は悪性度の高い皮膚腫瘍で、転移した場合は予後は極めて不良である。根治切除不能のメラノーマの対してはBRAFおよびMEK阻害剤などの有効性が確認されているが、薬剤耐性などにより持続的な効果が得られないことがある。BFAF阻害に対する耐性機構の一つとして転写因子MITF遺伝子の増幅などによる活性化が関与している。本研究ではHDAC4がMITFのSUMO化を促進することにより活性化に抑制的に働くことを明らかにした。HDAC4はCaMKによるリン酸化により局在が制御されており、CaMK阻害によるHDACを介したMITFの活性制御がBRAF阻害剤耐性に有効である可能性が示唆された。