がん免疫療法効果予測に資する病理学的指標の探索

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07036
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 元井 紀子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (70292878)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 病理形態学 / 予後予測 / デジタル画像解析 / がん免疫環境 / バイオマーカー

研究実績の概要

本研究の目的は、がんの最適医療のために必要な病理学的指標の確立である。がんは日本人の死因第一位であり、致死率の高い肺がんの制圧は医学の大きな課題である。肺癌は様々な性質を持つことが特徴であり、個別化医療が進んでいるが、いまだ十分とはいえない。
近年の治療法の目覚ましい進歩、例えばドライバー遺伝子肺がんに対する活性化キナーゼ阻害剤や免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の開発は、一部の患者に大きな恩恵をもたらしている。治療選択枝は増えている。治療方針の最適化のためには、がんの個性をいかに読み解くか、すなわち遺伝子異常の網羅的情報と臨床病理学的情報とを如何に統合していくべきかが大きな課題である。特にICIでは、より精度の高い治療予測バイオマーカー(BM)の探索と最適な検索方法の確立は喫緊の課題である。
本研究では、がん治療で最も注目されているICIの予測指標の探索と検出手法の確立を目指し、病理検体を用いたがんの形態と形質・免疫細胞の解析とゲノム、臨床情報との統合解析を行っている。これまでに、ICI治療を受けた肺がんの病理組織標本から、HE染色標本のデジタル画像を作成し、がん細胞の形態学的特徴量（MBM)を画像解析により定量化し、効果予測因子の探索研究の結果、特徴量の組み合わせにより高率に予測可能なモデルを構築できる可能性が示唆された。本年度は、症例を増やして予測アルゴリズムの最適化と検証実験を実施した。また、腫瘍浸潤免疫細胞に関して、殺細胞性Tリンパ球（CD8）の浸潤の程度と局在は治療効果および予後と関連することを見出した。MBMは、病理医のがん異型度評価と強く関連、遺伝子変異、TMBと中等度に関連、PD-L1 IHCと弱く関連した。腫瘍組織の病理学的特徴は、客観的に抽出可能な因子であり、PD-L1とは独立しており、今後の実臨床に応用可能な新規バイオマーカーとして有望である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画のとおり、画像解析は順調に進んでいる。ゲノム解析に遅れがあり、鋭意解析を進めている。

今後の研究の推進方策

画像解析アルゴリズムの最適化、検証を進める。AIの深層学習を用いる手法との比較検討を行い、精度の向上を目指す。他施設症例を用いて、再現性を検証する。
ゲノム解析を進め、多層解析を行うことで、形態学的バイオマーカーの位置づけを検討する。

次年度使用額が生じた理由

本年度の画像解析に時間を要し、予定していた免疫染色、遺伝子解析の一部の費用が次年度へ繰り越しとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Lung cancer biomarker tests: the history and perspective in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Motoi N, Yatabe Y.
  • 雑誌名: Translational lung cancer research 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.21037/tlcr.2020.03.09
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between the expression of folate receptor alpha (FRα) and clinicopathological features in patients with lung adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamura Nobumasa、Fujiwara Yutaka、Hashimoto Taiki、Shiraishi Hideaki、Kitano Shigehisa、Shimizu Toshio、Kuwano Kazuyoshi、Yamamoto Noboru、Motoi Noriko
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 145 ページ: 152～157
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD20(+) tumor‐infiltrating immune cells and CD204(+) M2 macrophages are associated with prognosis in thymic carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Jun、Kitano Shigehisa、Motoi Noriko、Ino Yoshinori、Yamamoto Noboru、Watanabe Shunichi、Ohe Yuichiro、Hiraoka Nobuyoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1111/cas.14409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nivolumab for patients with metastatic uveal melanoma previously untreated with ipilimumab (2020)
  • 著者名/発表者名: Namikawa Kenjiro、Takahashi Akira、Mori Taisuke、Tsutsumida Arata、Suzuki Shigenobu、Motoi Noriko、Jinnai Shunichi、Kage Yuta、Mizuta Haruki、Muto Yusuke、Nakano Eiji、Yamazaki Naoya
  • 雑誌名: Melanoma Research 巻: 30 ページ: 76～84
  • DOI: 10.1097/CMR.0000000000000617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small cell cancer transformation of lung adenocarcinoma during durvalumab treatment following chemoradiotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Arakawa S, Yoshida T, Nakayama Y, Motoi N, Ohe Y.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: － ページ: －
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malignant pleural effusion as a predictor of the efficacy of anti‐PD‐1 antibody in patients with non‐small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibaki Ryota、Murakami Shuji、Shinno Yuki、Matsumoto Yuji、Goto Yasushi、Kanda Shintaro、Horinouchi Hidehito、Fujiwara Yutaka、Motoi Noriko、Yamamoto Noboru、Ohe Yuichiro
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 10 ページ: 815～822
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor expression and usefulness as a biomarker of programmed death ligand 1 in advanced non-small cell lung cancer patients with preexisting interstitial lung disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibaki Ryota、Murakami Shuji、Matsumoto Yuji、Goto Yasushi、Kanda Shintaro、Horinouchi Hidehito、Fujiwara Yutaka、Yamamoto Nobuyuki、Motoi Noriko、Kusumoto Masahiko、Yamamoto Noboru、Ohe Yuichiro
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 36 ページ: －
  • DOI: 10.1007/s12032-019-1274-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cryobiopsy during flex-rigid pleuroscopy: an emerging alternative biopsy method in malignant pleural mesothelioma. A comparative study of pathology (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakai Toshiyuki、Matsumoto Yuji、Sasada Shinji、Tanaka Midori、Tsuchida Takaaki、Ohe Yuichiro、Motoi Noriko
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 49 ページ: 559～566
  • DOI: 10.1093/jjco/hyz032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment with nivolumab for SMARCA4‐deficient non‐small cell lung carcinoma with a high tumor mutation burden: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Naito Tomoyuki、Umemura Shigeki、Nakamura Hiroshi、Zenke Yoshitaka、Udagawa Hibiki、Kirita Keisuke、Matsumoto Shingo、Yoh Kiyotaka、Niho Seiji、Motoi Noriko、Aokage Keijyu、Tsuboi Masahiro、Ishii Genichiro、Goto Koichi
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 10 ページ: 1285～1288
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Minimum Of 100 Tumor Cells in a Single Biopsy Sample Is Required to Assess Programmed Cell Death Ligand 1 Expression in Predicting Patient Response to Nivolumab Treatment in Nonsquamous Non?Small Cell Lung Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Naito Tomoyuki、Udagawa Hibiki、Sato Jun、Horinouchi Hidehito、Murakami Shuji、Goto Yasushi、Kanda Shintaro、Fujiwara Yutaka、Yamamoto Noboru、Zenke Yoshitaka、Kirita Keisuke、Matsumoto Shingo、Yoh Kiyotaka、Niho Seiji、Motoi Noriko、Ohe Yuichiro、Ishii Genichiro、Goto Koichi
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 14 ページ: 1818～1827
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.06.019
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical Genomic Test on Cytology: Current Status and Future Perspective in Japan (JSCC Working Group on Cytological Roles in Genome Medicine Era) (2019)
  • 著者名/発表者名: Motoi N, Yutaka Hatanaka, Shinji Hamakawa, Akihiko Kawahara, Nagatomo T, Kuwata T, Oda Y, Okamoto A, Maeda I, Sato Y, Morii E
  • 学会等名: 20th International Congress of Cytology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Exploring morphological biomarkers for a better patients’ selection to the immune therapy of non-small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Motoi N, Yoshida H, Kiyuna T, Saiga H, Yamashita Y, Kohno T, Watanabe S-i, Ohe Y, Ochiai A
  • 学会等名: 2019 World Conference on Lung Cancer (WCLC)
  • 国際学会
• [学会発表] Influences of Sampling Method to Morphological Feature Measurement of Lung Cancer Cell (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyuna T, Motoi N, Yoshida H, Watanabe S-i, Ohe Y, Ochiai A
  • 学会等名: 2019 World Conference on Lung Cancer (WCLC)
  • 国際学会
• [学会発表] 肺癌病理バイオマーカー診断の今：個別検査とパネル検査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 元井紀子
  • 学会等名: 第108回 日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞診検体を用いたがんゲノム検査：日本での現状と推進への課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 元井紀子
  • 学会等名: 第58回日本臨床細胞学会秋期大会
  • 招待講演