がん免疫療法効果予測に資する病理学的指標の探索

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07036
• 研究機関: 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所)
• 研究代表者: 元井 紀子 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 病院 病理診断科, 医長 (70292878)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 病理形態学 / 予後予測指標 / デジタル病理学 / がん免疫環境 / バイオマーカー

研究実績の概要

本研究の目的は、がんの最適医療のために必要な病理学的指標の確立である。肺癌は、個別化医療が進みTKI, ICIなどの薬剤は患者に大きな恩恵をもたらしているものの、治療方針の最適化のためには、がんの個性を読み解き、適した治療を選択する指標（バイオマーカー）を確立する必要がある。ICIのバイオマーカーとしてはPD-L1が普及しているが、その性能は不十分で、より精度の高いバイオマーカーの探索と確立は喫緊の課題である。
本研究では、ICIに対する病理学的予測指標を探索し、その意義を検討した。（１）ICI治療を受けた肺がんの病理検体の特徴を検討し、病理形態学的な指標（核異型度、炎症の程度）が予後予測指標となることを見出した。病理医の目視評価を客観化するために、HE染色標本のデジタル画像を作成し、がん細胞の形態学的特徴量（MBM)を画像解析により定量化した。MBMは決定木法モデルで妥当な性能があり、症例を増やして深層学習（DNN）を行ったところ、DNN-MBMは従来のバイオマーカーであるPD-L1を超える治療効果および予後予測性能を示した。（２）生物学的意義を検討するために、がんのMBMと腫瘍浸潤免疫細胞（TIL）、ゲノム情報、臨床情報との関連性を統計学的に解析した。MBMは、遺伝子変異、TMBと中等度に関連、PD-L1 IHCと弱く関連した。MBMは全例で解析可能であり、TMB, PD-L1と比して解析成功率が高く、より多くの症例で指標を提供できることが示唆された。（３）非小細胞癌、小細胞癌の免疫染色によるTIL検討の結果、CD8陽性Tリンパ球の腫瘍内への浸潤は予後、ICIの治療効果との関連が明らかとなった。
以上より、非小細胞肺癌では、腫瘍組織の病理学的特徴は、客観的に抽出可能な因子であり、PD-L1とは独立しており、実臨床に応用可能な新規バイオマーカーとして有望といえる。

研究成果

• [雑誌論文] Baseline PD-L1 expression and tumour-infiltrated lymphocyte status predict the efficacy of durvalumab consolidation therapy after chemoradiotherapy in unresectable locally advanced patients with non-small-cell lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirasawa Masayuki、Yoshida Tatsuya、Imabayashi Tatsuya、Okuma Kae、Matsumoto Yuji、Masuda Ken、Shinno Yuki、Okuma Yusuke、Goto Yasushi、Horinouchi Hidehito、Tsuchida Takaaki、Yamamoto Noboru、Nakayama Yuko、Watanabe Shun-ichi、Motoi Noriko、Ohe Yuichiro
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 162 ページ: 1～10
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2021.11.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] “Real” Tumor-Spread Through Air Spaces of Lung Adenocarcinoma Presented Intrapulmonary Metastases Through Bronchiole Air Spaces: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaku Sawako、Motoi Noriko、Watanabe Hirokazu、Yoshida Yukihiro、Watanabe Shun-ichi、Kusumoto Masahiko
  • 雑誌名: JTO Clinical and Research Reports 巻: 3 ページ: 100273～100273
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2021.100273
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elastin in pulmonary pathology: relevance in tumours with a lepidic or papillary appearance. A comprehensive understanding from a morphological viewpoint (2021)
  • 著者名/発表者名: Thunnissen Erik、Motoi Noriko、Minami Yuko、Matsubara Daisuke、Timens Wim、Nakatani Yukio、Ishikawa Yuichi、Baez‐Navarro Ximena、Radonic Teodora、Blaauwgeers Hans、Borczuk Alain C、Noguchi Masayuki
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 80 ページ: 457～467
  • DOI: 10.1111/his.14537
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic significance of cachexia in advanced non-small cell lung cancer patients treated with pembrolizumab (2021)
  • 著者名/発表者名: Jo Hitomi、Yoshida Tatsuya、Horinouchi Hidehito、Yagishita Shigehiro、Matsumoto Yuji、Shinno Yuki、Okuma Yusuke、Goto Yasushi、Yamamoto Noboru、Takahashi Kazuhisa、Motoi Noriko、Ohe Yuichiro
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 71 ページ: 387～398
  • DOI: 10.1007/s00262-021-02997-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative Study on the Efficacy and Exposure of Molecular Target Agents in Non?small Cell Lung Cancer PDX Models with Driver Genetic Alterations (2021)
  • 著者名/発表者名: Jo Hitomi、Yagishita Shigehiro、Hayashi Yoshiharu、Ryu Shoraku、Suzuki Mikiko、Kohsaka Shinji、Ueno Toshihide、Matsumoto Yuji、Horinouchi Hidehito、Ohe Yuichiro、Watanabe Shun-ichi、Motoi Noriko、Yatabe Yasushi、Mano Hiroyuki、Takahashi Kazuhisa、Hamada Akinobu
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 21 ページ: 359～370
  • DOI: 10.1158/1535-7163.Mct-21-0371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive assessment of PD-L1 expression, tumor mutational burden and oncogenic driver alterations in non-small cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoh Kiyotaka、Matsumoto Shingo、Furuya Naoki、Nishino Kazumi、Miyamoto Shingo、Oizumi Satoshi、Okamoto Norio、Itani Hidetoshi、Kuyama Shoichi、Nakamura Atsushi、Nishi Koichi、Fukuda Ikue、Tsuta Koji、Hayashi Yuichiro、Motoi Noriko、Ishii Genichiro、Goto Koichi
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 159 ページ: 128～134
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2021.07.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activity and Immune Correlates of Programmed Death-1 Blockade Therapy in Patients With Advanced Large Cell Neuroendocrine Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirasawa Masayuki、Yoshida Tatsuya、Takayanagi Daisuke、Shiraishi Kouya、Yagishita Shigehiro、Sekine Katsutoshi、Kanda Shintaro、Matsumoto Yuji、Masuda Ken、Shinno Yuki、Okuma Yusuke、Goto Yasushi、Horinouchi Hidehito、Hamada Akinobu、Kohno Takashi、Yamamoto Noboru、Watanabe Shun-ichi、Ohe Yuichiro、Motoi Noriko
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 22 ページ: 282～291.e6
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2021.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential Immune-Related Microenvironment Determines Programmed Cell Death Protein-1/Programmed Death-Ligand 1 Blockade Efficacy in Patients With Advanced NSCLC (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirasawa Masayuki、Yoshida Tatsuya、Shimoda Yukiko、Takayanagi Daisuke、Shiraishi Kouya、Kubo Takashi、Mitani Sachiyo、Matsumoto Yuji、Masuda Ken、Shinno Yuki、Okuma Yusuke、Goto Yasushi、Horinouchi Hidehito、et al. and Motoi Noriko
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 16 ページ: 2078～2090
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2021.07.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smoking History Predicts High Presence of TILs and Efficacy of PD-1 Blockade in PD-L1 Expression-negative Non-small Cell Lung Cancer Patients (2021)
  • 著者名/発表者名: SHIMODA YUKIKO、YOSHIDA TATSUYA、SHIRASAWA MASAYUKI、MIZUNO TAKAAKI、JO HITOMI、MATSUMOTO YUJI、SHINNO YUKI、OKUMA YUSUKE、GOTO YASUSHI、HORINOUCHI HIDEHITO、YAMAMOTO NOBORU、YATABE YASUSHI、OHE YUICHIRO、MOTOI NORIKO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 ページ: 5739～5747
  • DOI: 10.21873/anticanres.15390
  • 査読あり
• [雑誌論文] The International Association for the Study of Lung Cancer Global Survey on Programmed Death-Ligand 1 Testing for NSCLC (2021)
  • 著者名/発表者名: Mino-Kenudson Mari、Le Stang Nolwenn、Daigneault Jillian B.、Nicholson Andrew G.、Cooper Wendy A.、Roden Anja C.、Moreira Andre L.、Thunnissen Erik、Papotti Mauro、Pelosi Giuseppe、Motoi Noriko、et al. and Lantuejoul Sylvie
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 16 ページ: 686～696
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2020.12.026
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Case of Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR Exon19 Deletion/Insertion Mutation Detected by Next-Generation Sequencing (NGS), but Not by PCR (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Kazuhiro、Furuya Naoki、Tsuruoka Hajime、Azagami Shinya、Kakinuma Kazutaka、Inoue Takeo、Endou Akira、Mineshita Masamichi、Motoi Noriko
  • 雑誌名: Haigan 巻: 61 ページ: 143～144
  • DOI: 10.2482/haigan.61.143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 進行/再発肺大細胞神経内分泌癌における,Pd-1阻害剤の効果と腫瘍免疫微小環境との関連についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白澤 昌之, 吉田 達哉, 関根 克敏, 神田 慎太郎, 松元 祐司, 増田 健, 新野 祐樹, 大熊 裕介, 後藤 悌, 堀之内 秀仁, 山本 昇, 渡辺 俊一, 元井 紀子, 大江 裕一郎
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] IV期原発性肺癌に対してPembrolizumab治療後にsalvage手術を施行した1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤川 遼, 吉田 幸弘, 四倉 正也, 中川 加寿夫, 渡辺 俊一, 加島 淳平, 元井 紀子, 谷田部 恭, 新野 祐樹, 大江 裕一郎, 土田 敬明, 渡辺 裕一, 楠本 昌彦.
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 進行期NSCLCにおける悪液質の病態およびPembrolizumab治療効果の関係 (2021)
  • 著者名/発表者名: 徐 仁美, 吉田 達哉, 柳下 薫寛, 堀之内 秀仁, 松元 祐司, 新野 祐樹, 大熊 裕介, 後藤 悌, 山本 昇, 元井 紀子, 大江 裕一郎
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会学術集会