T細胞機能修飾による多発性硬化症の新規治療法の創生

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07038
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 坂本 明美 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 准教授 (90359597)
• 研究分担者: 幡野 雅彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20208523) ; 藤村 理紗 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 助教 (30376363)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 実験的自己免疫性脳脊髄膜炎 / リンパ球 / 転写因子

研究実績の概要

多発性硬化症の新規治療開発を目的として実験的自己免疫性脳脊髄膜炎マウスモデル(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis: EAE) を用いて以下を明らかにした。
１．疾患特異的CD4T細胞の分化機構の解析：転写因子Xが欠損したマウスではPD1陽性疾患特異的CD４T細胞の分化が神経炎症部位に誘導されず、神経症状も発症しなかった。そこで転写因子Xが発現を制御する転写因子Yとのダブル欠損マウスを用いてEAEの発症を検討した。ダブル欠損マウスでは野生型と同様に神経症状が発症し、疾患特異的CD4T細胞の分化も認められた。このことからEAEの発症が転写因子X,Y経路に依存していることが明らかになった。
２．ドラッグデリバリ―法を応用した薬剤投与法の開発：薬剤をリポゾーム化し、投与することで単回、少量の投与で神経症状改善に有効かを確認した。IVISを用いて解析を行い、神経症状を観察した結果、二次リンパ臓器には長期の薬剤供給がなされることを確認したが、神経症状の改善には効果を示さなかった。
３．スクリーニングで得られた低分子化合物の有効性・安全性の検討：細胞実験での低分子化合物の安全性は細胞死を検討することで確認できた。しかしながらマウスに投与するために必要な量の低分子化合物の提供をいただくのは難しく、EAE発症後に投与して神経症状の改善が認められるか解析することはできなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic background-dependent abnormalities of the enteric nervous system and intestinal function in Kif26a-deficient mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohara Y, Fujimura L, Sakamoto A, Teratake Y, Hiraoka S, Koseki H, Saito T, Terui K, Mitsunaga T, Nakata M, Yoshida H, Hatano M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4;11(1) ページ: 3191.
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82785-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 千葉大学 バイオメディカル研究センター
  • URL: www.m.chiba-u.ac.jp/dept/biomed/
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院 疾患生命医学
  • URL: www.m.chiba-u.ac.jp/dept/shikkanseimei/