| 研究課題/領域番号 |
18K07044
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
池田 栄二 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30232177)
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| 研究分担者 |
崔 丹 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40346549)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 血液脳関門 / Claudin-5 / Basigin / 低酸素 / 炎症 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、１）神経系血管バリアーが開く（破綻する）ことが病態悪化の中枢にある神経疾患において、開いた血管バリアーを人為的に閉じる（修復する）手法の確立、２）神経組織への治療薬剤の到達を阻害している閉じた状態の神経系血管バリアーを人為的に開く手法の確立を通じ、現在の医療では有用な治療法のない難治性神経疾患に対する新規治療法を開発することを終着点とする。
これまで我々は、組織低酸素状態などの刺激による神経系血管バリアー破綻機構の解析から、血管内皮細胞の細胞膜に局在する ADAM12 および Basigin を神経系血管バリアー制御分子として特定し報告してきた。平成30年度は、マウス脳血管内皮細胞 bEND.3 が形成する単層の電気抵抗値、マウス静脈内に投与した蛍光標識分子の網膜血管からの漏れを指標とした神経系血管バリアーの in vitro および in vivo モデル系を用いた解析により、Basiginの内因性 ligand である Cyclophilin A（CyPA）の投与が、人為的かつ可逆的に神経系血管バリアーを開く手法となる可能性を示す興味深い知見を得た。また、神経系血管バリアー機能の責任分子である Claudin-5（tight junction 構成分子の1つ）のC末側に、神経系血管バリアーが開くために必須のアミノ酸を特定し、当該アミノ酸のリン酸化状態がバリアー機能に関与する可能性を示唆する糸口を得た。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成30年度には、神経系血管バリアーを人為的に開くための標的分子候補および投与分子候補の特定に成功しており、具体的な手法の検討へと解析を進める段階にある。また、Claudin-5 のC末側に、神経系血管バリアーが開くための責任アミノ酸候補を特定できたことから、当該アミノ酸に焦点を当てた解析により、新規の神経系血管バリアー制御分子（⇔新規の治療標的分子候補）の特定が期待される。以上の通り、「神経系血管バリアーの人為的調節に基づく難治性神経系疾患の新規治療開発」に向け、概ね順調に研究は進んでいると考えている。ただし、神経系血管バリアーの人為的調節が神経細胞機能に与える短期的・長期的効果の解析ついては、本研究計画にある網膜神経機能評価系の確立が待たれる。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成30年度に得られた成果を発展させる形で研究を進める。即ち、Basigin を標的とした CyPA 静脈内投与に基づき、閉じた神経系血管バリアーを人為的かつ可逆的に開く具体的手法を検討する。また、Claudin-5 のC末側に特定した神経系血管バリアーが開くための責任アミノ酸候補について、さらに in vitro、in vivo 解析を進め、当該アミノ酸の神経系血管バリアー機能制御への関与および関与機構の詳細を明らかにする。その成果に立脚した戦略を練り、新規の神経系血管バリアー制御分子を特定し、治療標的の有用性について検討する。また、網膜神経機能評価系についても、独自に作製した行動学習に基づくマウス視力評価装置を用い確立し、神経系血管バリアーの人為的調節が神経細胞機能に与える短期的・長期的効果の解析を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
理由：平成30年度の研究計画はおおむね順調に進展しているが、神経系血管バリアーの人為的調節が神経細胞機能に与える短期的・長期的効果の解析については、平成31年度に持ち越された計画があるため、次年度使用額が生じた。
使用計画：（今後の推進方策）に記載の通り、平成31年度には細胞生物学的・分子生物学的実験、動物実験が必要となるが、特に多くの実験動物を購入予定である。平成30年度分として請求した助成金の次年度使用額分は、平成31年度分として請求した助成金と合わせ、細胞生物学的・分子生物学的実験用試薬、培養器具・試薬、抗体、実験動物の購入などの消耗品費として使用する計画である。
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