| 研究課題/領域番号 |
18K07047
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
濱野 慶朋 順天堂大学, 医学部, 特任准教授 (10281354)
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| 研究分担者 |
小浦 美奈子 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, 主任研究員 (10370967)
伊藤 吹夕 帝京大学, 公私立大学の部局等, 助手 (20415079)
鈴木 治 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, 研究リーダー (70235935)
石神 昭人 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (50270658)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | MPO-ANCA / ANCA関連血管炎 / SCG/Kjマウス / NETs / Man-1 / SICMマウス |
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| 研究実績の概要 |
抗好中球細胞質自己抗体(ANCA)の持続的産生がANCA関連血管炎(AAV)の原因である。我々はANCA産生機構の解明のため、AAV自然発症モデルマウスSCG/Kj由来のANCA産生感受性遺伝子座Scg-2/Man-1の導入実験、Scg-2/Man-1領域のエクソーム解析により見出されたMan-spa遺伝子変異の機能解析、Man-1支持区域の網羅的発現解析を行い、以下の結果を得た。
（１）Scg-2/Man-1をB6.lprマウスに導入したSICMマウスの解析により、この遺伝子座がMPO-ANCA産生・半月体形成性腎炎・血管炎の発症をもたらすことを証明し報告した（Autoimmunity 52:208,2019）。（２）Man-spa遺伝子変異の機能解析 Man-spa遺伝子は、プロテアーゼを抑制して細胞を保護する遺伝子群である。
A. リコンビナントマウス(rm)Man-spaを合成した。B.ゲノム編集・交配を用いてB6ベースおよびB6/lprベースのMan-spa欠損マウスを作製し自己抗体・糸球体腎炎への影響を解析し、以下の結果を得た。
1. ホモMan-spa欠損マウスは生まれて来ず、個体発生に対する影響が示唆された。2. ヘテロMan-spa欠損マウスは、野生型と比較し、血中MPO-ANCAレベル・抗dsDNA抗体レベルに有意差はなかったが、それらの平均値は野生型より低かった。3. タンパク尿は、ヘテロMan-spa欠損マウスは週齢により野生型より有意に低かった。4. 以上より、各形質に対するMan-spa欠損の影響は多面的と考えられる。（３）NGSを用いて高ANCA・低ANCAと関連する遺伝子発現を解析した。この結果、ヒトAAVに関連する珪素に関わる遺伝子の発現が有意に変動することが判明し、候補遺伝子として解析予定である。
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