| 研究課題/領域番号 |
18K07051
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
瀬戸口 留可 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (50415204)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 免疫記憶 / 記憶T細胞 / サイトカイン |
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| 研究実績の概要 |
感染防御やがん免疫においてメモリーCD8T細胞は主要な役割を担っている。メモリーCD8T細胞が生体内で量的に維持されることは、宿主防御の機能を発揮する上で極めて重要である。この生体内での恒常性維持にどのような分子機構が影響を及ぼすかは十分に解明されていない。これまで、メモリーCD8T細胞をMHCクラスII(MHCII)欠損マウスに移入する実験から、メモリーCD8T細胞の数の維持にはCD4T細胞からのヘルプが重要であると考えられてきたが、他の様々なCD4T細胞欠損マウスモデルにメモリーCD8T細胞を移入する同様の実験を行ったところ、メモリーCD8T細胞の数は減少しなかった。すなわち、MHCII分子欠失によりCD4T細胞欠損以外の異常が生じ、その結果メモリーCD8T細胞の恒常性が破綻すると考えられた。この恒常性破綻を誘導する分子機構を明らかにするために、MHCII欠損マウスおよび野生型マウスに移入したメモリーCD8T細胞における遺伝子発現を網羅的に調べ比較した。MHCII欠損マウスに移入したメモリーCD8T細胞では、野生型マウスに移入した場合と比べて、IFN刺激下流の分子の発現上昇が確認された。実際、MHCII欠損マウスではIFN-gが増加しており、抗体によりIFN-gを中和するとメモリーCD8T細胞の数が回復した。さらに野生型マウスでメモリーCD8T細胞に分化させた後、IFN-gを連続的に投与すると、対照群と比較しメモリーCD8T細胞の数が減少した。IFN-gシグナルの下流にあるSTAT1の機能獲得型変異を抗原特異的CD8T細胞にレトロウイルスベクターを用いて強制発現させると、対照群と比較し、メモリーCD8T細胞の存在割合が経時的に減少した。以上の結果から、IFN-gによる持続的シグナルがSTAT1を介してメモリーCD8T細胞の恒常性を破綻させうることが明らかにされた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
MHCII欠損マウスにおいて野生型よりもIFN-gを産生する細胞を同定できた。このためMHCIIがIFN-gの産生を抑制する機構の解明が進むと予想される。また一過的なIFN-gシグナルではなく、持続的なIFN-gシグナルがメモリーCD8T細胞の恒常性を破綻させることをクリアに示すことができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究結果から、２つの疑問点が浮かび上がる。１つ目はどのようにMHCIIがIFN-gの産生を抑制しているのか、２つ目はどのようにして持続的IFN-gシグナルがメモリーCD8T細胞の恒常性破綻を誘導しているのか、である。今後はこの２つの疑問を解明するために研究を推進する。まず1つ目であるが、MHCII欠損マウスにおけるIFN-g産生細胞は大腸のCD8T細胞およびNK細胞であることがこれまでの研究により明らかになった。そこで、MHCII欠損マウスにおけるIFN-g産生亢進にLAG-3が関与しているか、また腸内細菌が関与しているかを検討する予定である。さらにMHCII欠損マウスにおけるIFN-gの増加が大腸の組織学的病変に寄与しているかも検討する。２つ目に関しては持続的IFN-ｇシグナルがメモリーCD8T細胞の遺伝子発現にどのような影響を及ぼすかを検討することでアプローチしていく予定である。またSTAT1がメモリーCD8T細胞の分化や維持に寄与するSTAT3の機能を阻害するという報告もあるので、STAT3活性化型の過剰発現などによりMHCII欠損マウスにおけるメモリーCD８T細胞の恒常性破綻を阻害できるかも検討する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
論文投稿費用が次年度に使用予定となったため。
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