ヒト大腸癌におけるADAM分子発現と浸潤・転移における役割解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07052
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 望月 早月 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 外科学, 助教 (80365428)
• 研究分担者: 上野 秀樹 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 外科学, 教授 (90597535)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ADAM / CAF / Desmoplastic reaction / 大腸癌 / オルガノイド

研究実績の概要

本研究では大腸癌線維性癌間質反応（Desmoplastic reaction: DR）とADAM分子との関係ならびにDRが癌の悪性度に関与するメカニズムについて検討した。
大腸癌手術切除検体からがん関連線維芽細胞（Cancer-associated fibroblasts : CAFs）や大腸癌オルガノイドを培養し、CAFsで発現するADAM分子についてRT-PCR法、real-time PCR法、イムノブロット法を用いてDR分類別に比較検討した。その結果、13種類あるメタロプロテアーゼ型ADAM分子の中で、分泌型のADAM9sはmature症例に比べてimmature症例から採取したCAFsにおいて有意に高発現していた。mature症例と比較しimmature症例から採取したCAFsの培養上清と共培養した大腸癌細胞株 (HCT-116, HT-29) や大腸癌オルガノイドは増殖能、遊走能、細胞内extracellular signal-regulated kinases 1/2(ERK 1/2)のリン酸化が有意に促進され、shRNAを用いたCAFsでのADAM9sの発現抑制によりHCT-116とHT-29の増殖能、遊走能、ERK1/2のリン酸化が抑制された。さらにmature症例と比較しimmature症例から採取したCAFsをLuciferaseとVenus融合遺伝子を導入したHCT-116ffLuc-cp156やHT-29 ffLuc-cp156とヌードマウスの盲腸漿膜下層に混合移植した場合、有意に増殖が亢進し腹膜播種が高度に形成された。
DRの形態的変化はCAFsにおけるADAM9sの発現と関連しており、ADAM9sは大腸癌細胞の細胞内ERK1/2のリン酸化促進と細胞増殖と遊走を促進し癌悪性度へ影響を及ぼしていると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Periostin as a key molecule defining desmoplastic environment in colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sueyama , Yoshiki Kajiwara , Satsuki Mochizuki , Hideyuki Shimazaki , Eiji Shinto , Kazuo Hase , Hideki Ueno
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 478 ページ: 865-874
  • DOI: 10.1007/s00428-020-02965-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and Function of a Disintegrin and Metalloproteinases in Cancer-Associated Fibroblasts of Colorectal Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Satsuki Mochizuki, Tadakazu Ao, Takumi Sugiura, Keisuke Yonemura、Takehiro Shiraishi、Yoshiki Kajiwara、Koichi Okamoto、Eiji Shinto、Yasunori Okada、Hideki Ueno
  • 雑誌名: Digestion 巻: 101 ページ: 18～24
  • DOI: 10.1159/000504087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation Between Immunoinflammatory Measures and Periostin Expression in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Single-Center, Retrospective Cohort Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Ishibashi、Hironori Tsujimoto 、Takahiro Einama 、Satsuki Mochizuki、Keita Kouzu 、Shinsuke Nomura 、Nozomi Ito, Manabu Harada 、 Hidekazu Sugasawa 、 Eiji Shinto、 Yoji Kishi、 Hideki Ueno
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 28 ページ: 1228～1237
  • DOI: 10.1245/s10434-020-08765-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological consistency of desmoplastic reactions between the primary colorectal cancer lesion and associated metastatic lesions (2020)
  • 著者名/発表者名: Tadakazu Ao , Yoshiki Kajiwara , Keisuke Yonemura , Eiji Shinto , Satsuki Mochizuki , Koichi Okamoto , Yoji Kishi , Hideki Ueno
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 477 ページ: 47-55
  • DOI: 10.1007/s00428-019-02742-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary Tumor Histology Affects Oncological Outcomes Independently of the Anatomical Extent of Disease in Colorectal Liver Metastasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideki Ueno , Tsuyoshi Konishi , Yuichi Ishikawa , Hideyuki Shimazaki , Masashi Ueno , Suefumi Aosasa , Akio Saiura , Eiji Shinto , Yoshiki Kajiwara , Satsuki Mochizuki , Takahiro Nakamura , Junji Yamamoto
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: 3 ページ: 240～250
  • DOI: 10.31662/jmaj.2018-0004
  • 査読あり
• [図書] 医学のあゆみ「線維症とメタロプロテアーゼーMMP・ADAM・ADAMTS」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 望月早月、岡田保典
  • 総ページ数: 275巻、1040-1045 (6ページ）
  • 出版者: 医師薬出版