| 研究実績の概要 |
本研究は、ccRCCの発症と悪性化を忠実に模倣するモデルを作製する目的で、腎臓だけで癌抑制遺伝子VHLとSAV1の遺伝子がダブルにノックアウトされるマウスを作成する。さらに遺伝子欠失の時期が生後数週間たってから起きる誘導性のノックアウトマウスとする。癌の進行・進展の過程を忠実に再現できるモデルマウスの作製により、腎癌の発生から悪性化に至るメカニズムを解明するだけでなく、Hippoパスウェイをターゲットとした治療の有効性を証明することにより、真に予後不良な高悪性度腎癌の治療標的を明確し、モデルマウスを用いた治療法の評価系を構築することを目指す。2018年度は、VHL単独、SAV1単独、VHLとSAV1のダブルノックアウトマウスを作成した。ホモノックアウトマウスは出生後すぐに死亡し、その腎臓には嚢胞が見られた。2019年度から2021年度には、2018年度から作成を続けているノックアウトマウスについて、腎臓の組織学的変化や免疫組織学的解析を行った。SAV1, VHL, SAV1+VHLでの遺伝子欠失の組み合わせによって腎発生や嚢胞のでき方について解析し、腎の正常発生に異常がみられること、発生初期にはSAV1のヘテロノックアウトマウスでも異常がみられることを明らかにした。またSAV1とVHLのノックアウトマウスでは、形成される嚢胞の形態等に違いがあった。また新たな誘導性のCre発現系マウスの作成を開始した。
2022年度には、生後0週から5週目までのノックアウトマウスの個体を新たに得ることで統計学的に解析できる個体数を確保した。これらのマウスの体重や腎重量、腎機能の解析を行った。またさらに胎内でのマウスの解析のために胎児の腎臓を標本とした。誘導系ノックアウトマウスでは食餌によるtamoxifen投与を行い、全身臓器の解析を行った。その結果、少数ではあるが腎嚢胞の形成を認めた。
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