2020 年度研究成果報告書

ピロリ菌CagAタンパク質による病原シグナル生成の構造-機能連関解析

研究課題

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研究課題/領域番号	18K07105
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分49050:細菌学関連
研究機関	東京大学
研究代表者	林剛瑠東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (10722209)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	胃がん / ピロリ菌 / CagA / 新規創薬
研究成果の概要	胃がんに関わるピロリ菌病原タンパク質CagA が細胞内で形成する複数のヒトタンパク質との複合体を再構成することに成功した。CagA-SHP2相互作用はCagA-PAR1b相互作用によって増強される一方、CagA-Csk相互作用によって抑制された。また、CagA-Csk相互作用にはCskの二量体化が必要であり、予想モデル以上に複雑な複合体形成様式であることが判明した。また、特に重要なCagA標的分子としてがんタンパク質SHP2に作用する低分子阻害剤を探索し、新規の分子骨格を有する阻害剤候補分子を得ることに成功した。
自由記述の分野	胃がん発症の分子機構
研究成果の学術的意義や社会的意義	ピロリ菌CagAは胃がんに深く関わり、CagAによるヒトタンパク質の脱制御がその病原活性の本態と考えられる。本研究の解析により、CagAが細胞内のPAR1b、SHP2ならびにCskと形成するシグナル撹乱複合体の生化学的性質が新たに明らかになった。また、がんタンパク質として明確な位置づけにあるSHP2は、依然としてその機能に不明な点が多いものの近年創薬の標的としても大きな注目を浴びている。本研究ではSHP2の新たな機能を明らかにするとともに、新規創薬への展開が期待できる結果を得た。