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2021 年度 実績報告書

細菌感染治療の分子基盤を自然免疫機構と化学療法の協調的相互作用から理解する試み

研究課題

研究課題/領域番号 18K07106
研究機関金沢大学

研究代表者

土屋 晃介  金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (50437216)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワードパイロトーシス / ガスダーミンD / インフラマソーム / リステリア
研究実績の概要

これまで、リステリア感染のアンピシリン治療モデルにおい、インフラマソームが菌の排除を亢進するという興味深い現象を発見し、その機序を明らかにする目的で、菌排除の亢進に関わるインフラマソーム下流のエフェクター分子の同定を行ってきた。前年までに、リステリア感染のアンピシリン治療モデルにおけるインフラマソームによる菌排除の亢進がパイロトーシス(計画的ネクローシス)実行因子であるgasdermin D (GSDMD)に依存することを明らかにしていた。さらに研究を進めることでGSDMD以外にもインフラマソーム-カスパーゼ-1経路の下流で細胞死の誘導に関わるシグナル伝達経路が 存在することが明らかになり、そのシグナル伝達分子としてカスパーゼ-1基質であるBidを同定した。このBidを介したアポトーシス誘導がアンピシリン治療モデルにおける菌排除の亢進に関わるかを、GSDMD Bid二重欠損マウスを用いて検証した。その結果、Bidの関与はみとめられなかったことから、アポトーシスではなくパイロトーシスが重要な役割を果たすと考えられる。この結果は、アンピシリン治療モデルにおけるインフラマソームによる菌排除の亢進の機序を考える上で重要な示唆を与える。すなわち、リステリアがLAMP-1陽性の小胞内でアンピシリン処理に耐えていると想定した場合、GSDMDによる小胞膜の傷害がアンピシリンによる殺菌を可能にさせていることが推察される。
その他、解糖系がリステリア感染におけるパイロトーシスの誘導を抑制し、菌の細胞内寄生に有利に働いていることを報告した。また、リステリア感染が産生する膜傷害タンパクlisteriolysin Oが膜傷害活性とは無関係に宿主マクロファージの免疫シグナルを亢進することでIL-18産生を促進し、それが結果的に菌の病原性に寄与することを報告した。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件)

  • [雑誌論文] Listeria toxin promotes phosphorylation of the inflammasome adaptor ASC through Lyn and Syk to exacerbate pathogen expansion2022

    • 著者名/発表者名
      Tanishita Yuko、Sekiya Hisateru、Inohara Naohiro、Tsuchiya Kohsuke、Mitsuyama Masao、Nunez Gabriel、Hara Hideki
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 38 ページ: 110414~110414

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110414

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Gasdermin D mediates the maturation and release of IL-1α downstream of inflammasomes2021

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya Kohsuke、Hosojima Shoko、Hara Hideki、Kushiyama Hiroko、Mahib Mamunur Rashid、Kinoshita Takeshi、Suda Takashi
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 34 ページ: 108887~108887

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.108887

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mint3 depletion-mediated glycolytic and oxidative alterations promote pyroptosis and prevent the spread of Listeria monocytogenes infection in macrophages2021

    • 著者名/発表者名
      Uematsu Takayuki、Tsuchiya Kohsuke、Kobayashi Noritada、Seiki Motoharu、Inoue Jun-ichiro、Kaneko Shuichi、Sakamoto Takeharu
    • 雑誌名

      Cell Death and Disease

      巻: 12 ページ: 404

    • DOI

      10.1038/s41419-021-03691-y

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2022-12-28  

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