| 研究課題/領域番号 |
18K07118
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| 研究機関 | 青山学院大学 |
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研究代表者 |
齊野 廣道 青山学院大学, 理工学部, 助教 (40525549)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 多剤耐性菌 / カルバペネム / ラクタマーゼ / 抗菌薬 / アシネトバクター / OXA-58 |
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| 研究実績の概要 |
多剤耐性アシネトバクター (MDRA) は世界的に警戒が高まるカルバペネム耐性菌の一つであり、新規抗菌薬の開発が推進されている。カルバペネム系抗菌薬は薬剤耐性菌に対する切り札として、β-ラクタマーゼに分解されにくく、広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性をそなえているが、カルバペネムを分解するように進化した β-ラクタマーゼ (カルバペネマーゼ) を産生するカルバペネム耐性菌が出現してから、カルバペネム耐性菌に有効な抗菌薬は未だ開発途上であり、カルバペネマーゼ阻害剤が新薬として有望視されている。MDRA から単離された OXA-58 は、カルバペネムを含む多くのβ-ラクタム系抗菌薬を加水分解する薬剤耐性の原因酵素であり、本研究は OXA-58 の触媒機構の解明と、その阻害剤等の抗菌薬開発に資する立体構造を含めたカルバペネム分解・耐性の構造基盤を研究する。β-ラクタマーゼの中でクラスDに分類される酵素は、活性部位のカルボキシ修飾によってカルバペネム分解活性が増強されることから、特にカルボキシ修飾とカルバペネム分解の機構に注目して研究を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
OXA-58 の触媒機構において、リジンがカルボキシ化されることでカルバペネムの加水分解速度が加速し、OXA-58 自身の構造も安定化される。X線結晶構造解析によってこのカルボキシ化状態の構造を解析してきたが、特にカルバペネム分解の鍵となる構造として、カルボキシ化によって活性化されかつ基質結合状態の構造解析と、加水分解のもう一つの基質である水分子の結合についても注目して解析を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
活性部位の立体構造が示唆する触媒機構について、カルバペネムであるイミペネムやメロペネムの加水分解を速度論的に解析し、変異体解析などを含めた酵素化学の側面と立体構造を総合したカルバペネム分解反応の解析を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究か概ね順調に進み、実験条件の検討に必要な実験用試薬や器具などの消耗品や、分析機器のメンテナンスを含めた消耗品のコストが下がったため。翌年度分の助成金と合わせて、計画時には予算の都合上見合わせていた、より多角的・発展的な実験や分析を行うことで、研究目的の達成に役立てる。また論文発表時にオープンアクセスに必要な料金の支払いに充てるなど、研究成果の公知に役立てる。
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