| 研究課題/領域番号 |
18K07129
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| 研究機関 | 徳島文理大学 |
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研究代表者 |
竹原 正也 徳島文理大学, 薬学部, 講師 (40742705)
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| 研究分担者 |
永浜 政博 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (40164462)
小林 敬子 徳島文理大学, 薬学部, 助教 (90170315)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 細菌毒素 / ガス壊疽 / ウエルシュ菌 / 自然免疫 / 好中球 / Toll様受容体 |
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| 研究実績の概要 |
ウエルシュ菌はガス壊疽の原因菌の一つであり、短時間で好中球減少症を介した敗血症を引き起こし、極めて予後の悪い感染症を引き起こす。最近、我々は、ウエルシュ菌に感染したガス壊疽モデルマウスを用いた検討により、本菌に感染した宿主では好中球の分化が抑制され、宿主の自然免疫機能が低下することを発見した。このような作用は、本菌による感染症の急速な進行に関与すると考えられる。そこで、本研究では、ガス壊疽モデルマウスを用いて、本菌が好中球の産生に与える詳細な検討を行った。はじめに、ウエルシュ菌感染マウスで、好中球の分化や増殖を促進する顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）の産生を定量すると、予想に反し、本菌の感染により生体内でG-CSFが過剰に産生されることが判明した。また、このようなG-CSFの産生亢進作用は、α毒素遺伝子を欠損した変異型のウエルシュ菌ではほとんど観察されず、本菌より産生されたα毒素が、G-CSFの産生を亢進することが判明した。さらに、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVECs）を用いた検討により、α毒素がc-Jun N-terminal kinaseシグナル伝達経路を活性化してToll様受容体（TLR）を過剰に活性化することが分かった。一方、純化した好中球にα毒素を作用させると、G-CSF受容体の発現が低下し、好中球のG-CSFに対する感受性が低下した。また、このような毒素の作用は、本毒素による好中球でのセラミド産生の亢進によることが判明した。以上の結果より、ウエルシュ菌が感染した宿主では、産生されたα毒素が好中球でセラミドの産生を亢進してG-CSF受容体の発現を低下させ、好中球の産生が障害されると考えられる。また、一方で、α毒素はTLRによる免疫応答を過剰に活性化し、敗血症を悪化させることが判明した。このように、α毒素は様々な機構により宿主の免疫を撹乱すると推察される。
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