2020 年度実績報告書

エンドヌクレアーゼ活性を標的とした新規抗インフルエンザ薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号	18K07138
研究機関	千葉大学
研究代表者	星野忠次千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (90257220)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	阻害薬物 / インフルエンザウイルス / エンドヌクレアーゼ活性 / 計算機薬物設計 / 化合物合成 / X線結晶構造解析
研究実績の概要	インフルエンザウイルスのRNAポリメラーゼに内包されているエンドヌクレアーゼ活性部位を標的として、インフルエンザ治療薬候補化合物の開発を進めた。化合物スクリーニングにより、３種類の阻害物質を同定し、いずれもウイルスの増殖を抑えること、このうちの２つにはほとんど細胞毒性が認められないという知見を得た。またエンドヌクレアーゼ活性部位との共結晶構造解析に成功し、化合物の構造改変への指針とした。３つの化合物のうち、細胞毒性の低い２つには共通してピロガロールと呼ばれる骨格構造が含まれていたので、ピロガロール骨格を持つ化合物について合成を進めた。結晶構造解析の結果に基づいて、幾つかの変換構造を考案した。化合物と活性部位との結合親和性を計算機上で結合スコアーとして算出し、算出したスコアー値を参考に合成する化合物構造を決定した。化合物合成を行うと、ピロガロール骨格への修飾が合成条件によって困難な場合があることが判明した。従って、合成できた化合物の中に、最初に同定した化合物よりも阻害活性の高いものが見出された。ピロガロールを含む化学構造について、有機合成における反応条件を探索した結果、目的とした化合物の骨格構造が比較的容易に得られる合成経路を見つけることができた。また合成して得られた化合物について、X線共結晶構造解析を進めた。新規の化合物を混合してタンパク質結晶を成長させると、化合物の種類により結晶の成長状況が異なったが、一つの化合物については、十分な分解能で回折像が得られた。