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2020 年度 実施状況報告書

サーファクタントプロテインDを介した腸内細菌叢制御による胆嚢・消化管の恒常性維持

研究課題

研究課題/領域番号 18K07166
研究機関東邦大学

研究代表者

西尾 純子  東邦大学, 医学部, 准教授(寄付講座) (40598679)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワード硬化性胆管炎 / SP-D / 抗菌ペプチド
研究実績の概要

本研究は、「胆嚢上皮細胞から分泌されるサーファクタントプロテインD(SP-D)が、どのような機構で腸管や胆嚢の恒常性や疾患に関与するのかを明らかにすること、及び、腸内細菌叢を制御する胆嚢由来分子を探索すること」を目的としている。具体的には、1) SP-Dによって制御された腸内細菌叢のどのような因子が、どのように腸管恒常性維持に貢献するのか、2) SP-Dは胆嚢の恒常性や疾患へ関与するか、3) SP-Dが炎症性腸疾患 (IBD) や関連する胆嚢疾患の治療標的になるか、4)腸内細菌叢を制御する胆嚢由来分子はSP-D以外にも存在するか、の4項目を研究計画とした。1)について、SP-D遺伝子欠損(SP-D KO)マウスでは大腸粘膜固有層のIL-22産生細胞が減少した結果、IL-22産生が低下していることが明らかになり、SP-D KOマウスの大腸炎悪化の原因と考えられた。2)について、胆嚢で産生されるSP-Dが原発性硬化性胆管炎(PSC)に関与しているかを検討するため、PSCのモデルマウスであるAbcb4遺伝子欠損(Abcb4 KO)マウスとSP-D KOマウスとを掛け合わせた重欠損マウスを作製し、当初はSP-D欠損により硬化性胆管炎が抑制されるという結果を得ていたが、その後再現性を認めなかった。また、4)について、大腸炎により産生亢進する胆嚢SP-Dと類似の抗菌分子として、複数の抗菌分子の発現上昇を認めた。
今後は、SP-D KOマウスの糞便メタボローム解析行い、IL-22産生細胞の分化に関与する細菌代謝産物を検討する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、「胆嚢上皮細胞から分泌されるサーファクタントプロテインD(SP-D)が、どのような機構で腸管や胆嚢の恒常性や疾患に関与するのかを明らかにすること、及び、腸内細菌叢を制御する胆嚢由来分子を探索すること」を目的としている。具体的には、1) SP-Dによって制御された腸内細菌叢のどのような因子が、どのように腸管恒常性維持に貢献するのか、2) SP-Dは胆嚢の恒常性や疾患へ関与するか、3) SP-Dが炎症性腸疾患 (IBD) や関連する胆嚢疾患の治療標的になるか、4)腸内細菌叢を制御する胆嚢由来分子はSP-D以外にも存在するか、の4項目を研究計画とした。1)について、SP-D遺伝子欠損(SP-D KO)マウスでは大腸粘膜固有層のIL-22産生細胞が減少した結果、IL-22産生が低下していることが明らかになり、SP-D KOマウスの大腸炎悪化の原因と考えられた。2)について、胆嚢で産生されるSP-Dが原発性硬化性胆管炎(PSC)に関与しているかを検討するため、PSCのモデルマウスであるAbcb4遺伝子欠損(Abcb4 KO)マウスとSP-D KOマウスとを掛け合わせた重欠損マウスを作製し、当初はSP-D欠損により硬化性胆管炎が抑制されるという結果を得ていたが、その後再現性を認めなかった。また、4)について、大腸炎により産生亢進する胆嚢SP-Dと類似の抗菌分子として、複数の抗菌分子の発現上昇を認めた。

今後の研究の推進方策

これまでの研究で、SP-D欠損による腸内細菌叢のdysbiosisにより、大腸におけるγδT細胞、NKp46細胞、CD4+ Lymphoid tissue-iuducer細胞が減少することにより、IL-22の産生低下が原因となり大腸炎感受性が高くなることがわかってきた。腸管粘膜でのIL-22産生には、転写因子Ahrが知られており、そのリガンドとして既知のものも含めて様々な細菌代謝物質がAhrのリガンドとして転写活性を増加させている。SP-D欠損によるdysbiosisにおいてどのような分子機構が、大腸IL-22産生細胞を減少させるを明らかにするため、SP-D KOマウスと野生型マウスの糞便メタボローム比較解析を行い、上記のIL-22産生細胞の分化に関与する代謝産物を検討する。

次年度使用額が生じた理由

おおむね順調に研究が進み未使用額は少額となった。次年度は論文作成の費用として使用する予定である。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2020

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件)

  • [雑誌論文] Rationale for and clinical development of anti-fractalkine antibody in rheumatic diseases2020

    • 著者名/発表者名
      Muraoka Sei、Nishio Junko、Kuboi Yoshikazu、Imai Toshio、Nanki Toshihiro
    • 雑誌名

      Expert Opinion on Biological Therapy

      巻: 20 ページ: 1309~1319

    • DOI

      10.1080/14712598.2020.1764931

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of CX3CL1 inhibition on murine bleomycin-induced interstitial pneumonia2020

    • 著者名/発表者名
      Yamada Soichi、Miyoshi Shion、Nishio Junko、Mizutani Satoshi、Yamada Zento、Kusunoki Natsuko、Sato Hiroshi、Kuboi Yoshikazu、Hoshino-Negishi Kana、Ishii Naoto、Imai Toshio、Mikami Tetsuo、Nakano Hiroyasu、Kawai Shinichi、Nanki Toshihiro
    • 雑誌名

      European Journal of Inflammation

      巻: 18 ページ: 1~10

    • DOI

      10.1177/2058739220959903

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2021-12-27  

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