細胞外HMGB1の炎症促進機構の解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07167
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 柳井 秀元 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (70431765)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: HMGB1 / DAMPs / 自然免疫受容体 / 炎症 / がん / 死細胞

研究実績の概要

死細胞や障害を受けた細胞、がん細胞などに由来する自己由来分子は、自然免疫受容体などによる認識を介して免疫応答を活性化すると考えられている。この様な自己由来分子の代表例の一つとしてHMGB1(High-mobility group box 1)タンパクが知られている。これまでの我々の解析から、HMGB1は炎症性細胞である好中球などの遊走を促進し、炎症病態やがんの増大に関与する可能性を示す知見が得られている。本研究では、HMGB1による好中球の遊走メカニズムの解明と疾患病態の増悪との関連性について解明を進めている。 昨年度における解析から、腫瘍細胞から放出されたHMGB1が、マウスに移植したがん細胞の増殖を促進することが判明している。また、この時、腫瘍中の好中球が増加することが判明した。細胞外に放出さ れたHMGB1が好中球の遊走に関与している可能性が考えられた。HMGB1の受容体として考えられているRAGE遺伝子欠損マウスの皮下に腫瘍を移植すると、腫瘍の大きさに減弱が見られ、また腫瘍中の好中球の浸潤も低下することが分かった。これらのことから、腫瘍細胞から放出されたHMGB1がRAGE受容体を介して好中球の浸潤を促進し、腫瘍を増大させる可能性が示唆された。またさらに、HMGB1を人為的に細胞外に放出させる系を構築した。 HMGB1による腫瘍の増大について、HMGB1を標的とした阻害剤の投与によって腫瘍の大きさが減弱することも見出された。HMGB1はがん治療における標的分子の一つとなりうる可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までのところ、研究は順調に進捗している。担がんマウスにおいて血中に放出されたHMGB1が如何に腫瘍の大きさを調節するかについて、放出型HMGB1を恒常的に産生するマウスを作成し、完了した。本マウスを用いて好中球の増加機構について解析を進めている。HMGB1がどのように炎症を促進するか、その詳細について明らかにできると考えている。本材料を利用して、さらに解明を進めていきたい。 このようなことから、本研究課題は、順調に進展してきているものと考えている。 今後、その詳細を明らかにし、論文として成果を公表することを目指している。

今後の研究の推進方策

今後の研究の推進方策について、当初の研究実施計画に沿って検討を進めていく。腫瘍のモデルにおいて、HMGB1が放出され、好中球の遊走への関与が示唆され た。したがってHMGB1は炎症を促進する方向に関与していると考えられる。腫瘍のモデルで見られた現象が他の炎症モデルでも見られるかどうか、さらに検討し ていく。本研究において、さらにHMGB1を人為的に放出する系を構築することができた。現在、この放出型HMGB1を発現するノックインマウスを作成し、種々の自然免疫受容体欠損マウスとの交配も進めている。放出されたHMGB1が主にどのような生命現象に関わっているのか、明らかにできる可能性があると考えている。これら一連の解析を通して、HMGB1による炎症促進メカニズム、個体レベルでの重要性を明らかにしたい。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of U11snRNA as an endogenous agonist of TLR7-mediated immune pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Negishi H, Endo N, Nakajima Y, Nishiyama T, Tabunoki Y, Nishio J, Koshiba R, Matsuda A, Matsuki K, Okamura T, Negishi-Koga T, Ichinohe T, Takemura S, Ishiwata H, Iemura S, Natsume T, Abe T, Kiyonari H, Doi T, Hangai S, Yanai H, Fujio K, Yamamoto K, Taniguchi T
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 ページ: 23653～23661
  • DOI: 10.1073/pnas.1915326116
  • 査読あり
• [学会発表] 死細胞由来分子による自然免疫応答調節機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柳井秀元
  • 学会等名: 日本インターフェロンサイトカイン学会
  • 招待講演
• [学会発表] HMGB1 and other DAMPs in cancer and inflammatory diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Yanai
  • 学会等名: International DAMPs and Alarmins Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 日本免疫学会 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柳井秀元
  • 学会等名: 死細胞由来分子による自然免疫応答調節機構
• [備考] 炎症疾患制御分野ホームページ
  • URL: http://mol-immu.umin.jp/