上皮細胞による腸管恒常性維持の分子機構の解析

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07174
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 伊勢 雅子 (香山雅子) 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (70311339)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 腸管免疫 / 上皮細胞 / 腸内細菌

研究実績の概要

微生物叢の乱れによる腸上皮バリアの破綻が、炎症性腸疾患、食物アレルギーなどの多様な疾患に関与する事が示唆されているが、上皮バリアの構築メカニズムにおいては不明な点が多い。近年のゲノムワイド関連解析(GWAS)より、微生物叢が影響を与える多くの疾患の感受性に関連する遺伝子の一つとしてMHCクラスIIが報告されている。申請者は、腸管上皮細胞が「非免疫細胞でありながら組織主要適合抗原複合体クラスII（MHC-II）分子を発現する」ユニークな点に着目し、MHC-II分子とその発現や機能を制御するCD74分子の発現が
無菌マウスあるいは抗生物質の投与により変化すること、及びCD74欠損マウスにおいて腸管ダメージに対する感受性が亢進していることを見出した。さらに、上皮細胞のあるサブセットの機能が低下しているために、ダメージに対する修復が遅れる可能性を示唆する結果が得られている。また、申請者らは腸管上皮細胞特異的にMHC-II分子を欠損するマウスを作成し、腸管上皮細胞におけるMHC-IIが経口免疫寛容において、重要な働きを担っていること見出した。現在、その作用メカニズムについて解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

腸管上皮細胞特異的にCD74分子、あるいはMHC-II分子を欠損するマウスの作成に成功し、これらのマウスを用いて腸管恒常性の維持における腸管上皮細胞の生体内における機能解析を進められている。

今後の研究の推進方策

ノックアウトマウスの解析を中心に、腸管恒常性の維持における腸管上皮細胞の生体内における機能解析を予定通りに進めていくだけではなく、無菌マウスも用いて、腸管恒常性維持におけるCD74分子、およびMHC-II分子の役割を解析していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

腸管内の細菌層によりCD74分子およびMHC-II分子の発現が影響を受け、その結果として、腸管の恒常性の維持の制御に関わっている可能性が大きくなったので、無菌マウスでの解析が必要となり、その準備の時間が必要となったため。

研究成果

• [雑誌論文] Transport of cellular misfolded proteins to the cell surface by HLA-B27 free heavy chain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yorifuji H, Arase N, Kohyama M, Hirano T, Suenaga T, Kumanogoh A, Arase H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 511 ページ: 862-868
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.120.
  • 査読あり
• [雑誌論文] FcγRIIIA-mediated activation of NK cells by IgG heavy chain complexed with MHC class II molecules. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Kohyama M, Yorifuji H, Jin H, Arase N, Suenaga T, Arase H.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 31 ページ: 303-314
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invariant chain p41 mediates production of soluble MHC class II molecules. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shishido T, Kohyama M, Nakai W, Matsumoto M, Miyata H, Suenaga T, Arase H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 509 ページ: 216-221
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.12.106.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme ameliorates dextran sodium sulfate-induced colitis through providing intestinal macrophages with noninflammatory profiles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kayama H, Kohyama M, Okuzaki D, Motooka D, Barman S, Okumura R, Muneta M, Hoshino K, Sasaki I, Ise W, Matsuno H, Nishimura J, Kurosaki T, Nakamura S, Arase H, Kaisho T, Takeda K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 115 ページ: 8418-8423
  • DOI: 10.1073/pnas.1808426115.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脾臓や肝臓の組織マクロファージとその分化制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 香山雅子
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 26 ページ: 192-196
• [学会発表] T細胞レセプターと同様な抗原特異性を示す抗体による新たな免疫制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸田 一輝, 香山雅子, 末永忠広, 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第28 回Kyoto T cell Conference
• [学会発表] Host Molecules Associating with Human Herpesvirus 6(HHV-6) (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Muramatsu, Tadahiro Suenaga, Masako Kohyama, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第17回あわじしま感染症・免疫フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] HLA-B27による細胞内ミスフォールド蛋白質輸送能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 依藤 秀樹, 荒瀬 規子, 平野 亨, 香山 雅子, 末永 忠広, 熊ノ郷 淳, 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第5回 JCRベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] Recognition of DNA / HLA-class II complex by anti-DNA antibodies from SLE patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Tsuji, Koichiro Ohmura, Shuhei Sakakibara, Noriko Arase, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Hitodhi Kikutani, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] TSHR-stimulating autoantibody production by TSHR / MHC class II complexes (2018)
  • 著者名/発表者名: Hui Jin, Noriko Arase, Masako Kohyama, TadahiroSuenaga, TakehikoSasazuki, HisashiArase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Regulation of T cell response by TCR-like antibodies (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Kishida, Masako Kohyama,Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Deletion of iinvariant chain in adult mice resulted in autoantibody production (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Shishido, Masako Kohyama,Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Regulation of diabetogenic T cell response by antibodies against peptide-MHC class II complex (2018)
  • 著者名/発表者名: Yushi Matsumoto, Kazuki Kishida, Sumiko Matsuoka, Masako Koyama, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] RIFINs of Plasmodium falciparum target multiple inhibitory receptors for immune evasion (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihito Sakoguchi, Fumiji Saito, Kouyuki Hirayasu, Kyoko Shida, Masako Kohyama, TadahiroSuenaga, Shiroh Iwanaga, Toshihiro Horii, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [備考] 免疫化学分野ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp
• [産業財産権] 可溶型MHCクラスⅡ分子の産生誘導組成物、可溶型MHCクラスⅡ分子の産生誘導キット、可溶型MHCクラスⅡ分子の産生細胞、可溶型MHCクラスⅡ分子の産生細胞の製造方法および可溶型MHCクラスⅡ分子の製造方法 (2018)
  • 発明者名: 荒瀬 尚、伊勢 雅子、宍戸 達也
  • 権利者名: 荒瀬 尚、伊勢 雅子、宍戸 達也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2018-228986