上皮細胞による腸管恒常性維持の分子機構の解析

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07174
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 伊勢 雅子 (香山雅子) 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (70311339)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 腸管免疫

研究実績の概要

微生物叢の乱れによる腸管上皮細胞バリアの破綻が、炎症性腸疾患、食物アレルギーなどの多様な疾患に関与する事が示唆されているが、上皮バリアの構築メカニズムの詳細は分かっていない。
近年のゲノムワイド関連解析(GWAS)により、微生物叢が影響を与える多くの疾患の感受性に関連する遺伝子の一つとしMHC IIが報告されている。そこで我々は腸管上皮細胞が「非免疫細胞でありながら 主要組織適合性複合体クラスII (MHC -II)分子を発現する」というユニークな点に着目し、MHC-II分子と腸管上皮バリアにおける役割の解析を行った。その結果MHC II分子とその発現や機能を制御するCD74分子の発現が無菌マウスにおいてあるいは抗生物質の投与により変化する事、及びCD74分子欠損マウスにおいて腸管ダメージ（放射線照射による腸管ダメージモデル、DSS誘導性腸炎モデル）に対する感受性が亢進している事を見出した。さらに、上皮細胞のあるサブセットの機能が低下してるが、腸管ダメージに対する修復の遅れにつながっている可能性を示唆する結果が得られている。また、我々は腸管上皮細胞得意的にMHC-II分子を欠損するマウス(MHC-II, VIllin-cre)を作成し、腸管上皮細胞におけMHC-II分子の発現が経口免疫寛容の誘導あるいは維持に可能性を見出した。現在、腸管恒常性維持におけるCD74分子の詳細なる作用メカニズム、及び経口免疫寛容におけるMHC II分子の役割の分子機構の解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の流行により、実験に必要な抗体や試薬の入手が遅れたため。

今後の研究の推進方策

ノックアウトマウスの解析を中心に、腸管恒常性の維持における腸管上皮細胞の生体内における機能解析を予定通りに進めていくだけではなく、無菌マウスも用いて、腸管恒常性維持におけるCD74分子、およびMHC-II分子の役割を解析していく予定である。
また、in vitroにおける３次元培養の系（オルガノイド）の系を使って解析を進める。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染症の影響により、試薬や抗体の入手が遅れ実験が遅延した。
今後はノックアウトマウスの解析、また無菌マウスも用いての腸管恒常性維持におけるCD74分子、およびMHC-II分子の役割を解析していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Soh WT, Kishikawa JI, Hirose M, Nakayama EE, Li S, Sasai M, Suzuki T, Tada A, Arakawa A, Matsuoka S, Akamatsu K, Matsuda M, Ono C, Torii S, Kishida K, Jin H, Nakai W, Arase N, Nakagawa A, Matsumoto M, Nakazaki Y, Shindo Y, Kohyama M,et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 184 ページ: 3452-3466
  • DOI: 10.1016/j.cell.2021.05.032
  • 査読あり
• [学会発表] SARS-CoV-2 ORF8 is a viral cytokine involved in lung inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Masako Kohyama, Tatsuya Suzuki, Toru Okamoto, Hisashi Arase
  • 学会等名: 日本免疫学会