| 研究課題/領域番号 |
18K07189
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
佐藤 尚子 (高山尚子) 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (90732446)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 粘膜免疫 / ILCs / PD-1を介した制御 |
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| 研究実績の概要 |
鼻腔・口腔から食道を経て胃・小腸・大腸と続く消化器は粘膜組織として知られ、直接体外環境と接する場である。これら粘膜面の総面積は莫大であり、特に胃や腸は食物などの外来抗原と直に接する場として、高い感染リスクを併せ持つ。このような外来抗原の侵入を容易に許す可能性があるにも関わらず、正（免疫応答）と負（免疫寛容）のバランスを保って体内恒常性を維持している事が知られている。この複雑なバランスを維持する為に、特に腸管には数種のユニークな細胞が存在することが知られてきたが、近年同定された自然リンパ球（Innate Lymphoid Cells; ILCs）もそのうちの一つである。またこのILCsは、その転写因子発現とその機能により３つのグループが存在する。これまでに、主に腸管での免疫応答に関する研究が多く報告されてきたが、胃における免疫応答、特にILCsの役割については全く報告がない。申請者のこれまでの研究により、胃にも重要な役割を果たすILCsが存在することが明らかとなったが、このILC2sはPD-1とPD-L1を同時に発現していた。これは、PD-1は抑制的に働く事が知られていることより、ILC2がPD-1により負に制御されその活性化が抑制されている事が示唆された。そこで本研究では、PD-1およびPD-L1を発現するILC2sについて、その役割および機能について検討し、ヘリコバクターピロリ感染により胃に生じるB細胞集積との関連性を明らかにする。ピロリ感染後に生じるB細胞集積は、悪性リンパ腫の一種であるMALTとの関連性が示唆される。この発生メカニズムを明らかにする事は、胃ガンの予防・治療に繋がることが期待できる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
PD-1とPD-L1の両方を発現するILC2の存在が胃特異的に確認されたため、PD-1またはPD-L1を発現するILC2sを分離・精製しMicroArrayにて詳細な遺伝子発現を解析した。しかしながら、このMicroArray解析の結果、当初予想していたPD-L1を発現するILC2sは、実際にはILC2によく似た表現型を示す肥満細胞であった。しかしながら、この結果は、Journal of Experimental Medicineに報告された結果の誤りや、新しい細胞制御の可能性を指し示しており、新しい胃での免疫応答制御の存在を示唆している。そこで、まずこのILC2sに似たPD-L1を発現する肥満細胞の局在性を明らかにするべく、Mcpt2-RFP（肥満細胞特的に発現する遺伝子）レポーターマウスの解析を行っている。。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在はPD-L1を発現している細胞が肥満細胞である事を踏まえつつ、抗PD-L1抗体を投与したマウスをピロリ感染させて免疫応答の惹起を観察する予定である。また、ピロリ感染により胃にB細胞集積を生じることがこれまでの研究により明らかになっているので、肥満細胞とILC2の細胞制御にPD-1およびPD-L1が関与するかも一緒に検討していく予定である。最終的には胃におけるPD-1とPD-L1を介した免疫制御機構について明らかにする事を目的とする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
予定していたRNAseqが、試薬の到着および理研内Sequence platformの再編により時間がかかり、2018年度中の実行ができなかったため、次年度に持ち越した。
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