| 研究課題/領域番号 |
18K07193
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| 研究機関 | 藤田医科大学 |
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研究代表者 |
新美 敦子 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (50508984)
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| 研究分担者 |
梶野 泰祐 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 主任研究員 (50723673)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | POLD4 / EGFR / ゲノム不安定化 / DNA損傷 |
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| 研究実績の概要 |
EGFR遺伝子は国内肺腺がん患者の約半数で変異が検出される代表的なドライバー遺伝子であり、肺がんの発生や悪化に深く関与している。しかし、その変異発生のメカニズムに関してはほとんど明らかになっていない。近年、小細胞肺がんと一部の非小細胞肺がんにおいて、DNA複製、修復酵素DNAポリメラーゼδ複合体の最小サブユニットPOLD4が関与している可能性が示唆されている。そこで、POLD4、及びPOLD4と発現相関のある遺伝子群をモジュールとして定義し、各種検討を行ったところ、POLD4モジュール活性とEGFR変異の間に何らかの相関関係がある可能性が見いだされた。本研究ではPOLD4モジュール活性とEGFR変異の因果関係を明らかにし、肺腺がん発生に関わるメカニズムの一端を解明することを目的とした。
1. 前年度に決定したPOLD4モジュール遺伝子群の結果を用いて更なるデータベース解析を遂行した。研究分担者・梶野博士の協力の下、TCGAデータベースおよびCCLEデータベースを用いた解析を行った。POLD4モジュール活性とゲノム不安定化の相関関係についての解析の他、がん変異シグネチャーの観点からの解析を行った。
2．POLD4モジュール遺伝子群の発現相関関係について、培養細胞を用いて検証を行った。複数の肺がん由来細胞株に対し、POLD4及び複数のPOLD4モジュールに含まれる遺伝子に対するノックダウンを行い、それ以外の遺伝子群における発現量の増減が臨床検体データベースで得られた相関関係と一致するかを検証した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究ではPOLD4モジュール活性とEGFR変異の因果関係について、（１）バイオインフォマティクス手法、及び（２）細胞生物学的手法の2方面より解析を行う予定である。現在のところ、（１）、（２）のどちらも前年度を発展させて予定通りに進捗していることから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
1. 引き続き、主としてTCGAデータベースを用い、POLD4モジュール活性と変異シグネチャーの関係について解析を進める。また、EGFR変異に見られる特徴的な変異スペクトラムに注目し、さらに詳細な解析を行う。CCLEデータベースについても肺腺がん細胞株を抽出して同様の解析を進める。
2．培養細胞による解析から、モジュール活性とある種の抗がん剤に対する感受性には強い負の相関関係があることが明らかになっている。将来的なPrecision Medicineへの応用を目指し、手術検体のPOLD4モジュール活性測定による抗がん剤の治療効果予測の可能性を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本申請研究の初年度、2018年4月に群馬大学から藤田保健衛生大学（現・藤田医科大学）に異動となり、当初細胞培養などの実験環境づくりに期間を要したため、2018年度使用額が当初の予定額に達することができなかった。本年度は既に実験環境は十分整ったため、予定通りに当初の2019年度使用額及び2018年度未使用額の約半額を使用した。次年度使用額は培養用血清、各種抗がん剤、siRNAやトランスフェクション試薬などの購入に用いる他、論文に向けて英文校正や投稿費に用いる予定である。
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