| 研究実績の概要 |
EGFR遺伝子は国内における肺腺がん患者の約半数で変異が検出される代表的なドライバー遺伝子であり、肺がんの発生や悪化に深く関与している。しかし、その変異発生のメカニズムに関してはほとんど明らかとなっていない。近年、DNA複製・修復酵素DNAポリメラーゼδ複合体の最小サブユニットPOLD4がゲノム不安定化抑制を介して肺がんの発生や悪性化を防ぐ働きを持っていることが示唆されている。そこで、POLD4,及びPOLD4と発現相関のある遺伝子群をモジュールとして定義し、各種検討を行ったところ、モジュール活性とEGFR変異との間に何らかの相関関係がある可能性が見出された。本研究ではPOLD4モジュール活性とEGFR変異との因果関係を明らかにし、肺腺がん発生に関わるメカニズムの一端を解明することを目的としている。
１．EGFR変異では欠失と挿入の複合型変異スペクトラムが特徴的に観察される。POLD4モジュール活性と、この特徴的変異との関係性について詳細な解析を行う目的で、TCGAデータベースをもとにがん変異シグネチャーの解析を行った。
2．POLD4高発現およびPOLD4モジュール高活性肺がん細胞は、代表的なDNA障害型抗がん剤であるシスプラチンに対し抵抗性であることを前年度までに明らかにしている。そのようなシスプラチン抵抗性を示すPOLD4高発現細胞に対し、POLD4モジュール遺伝子をノックダウンすると、シスプラチン感受性の著しい増大が観察されたことから、POLD4モジュール遺伝子群はシスプラチン抵抗性を担う機構と関与している可能性が示唆された。
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