代謝制御とがん組織微小環境を結ぶネットワーク機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07211
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 岡田 斉 近畿大学, 医学部, 教授 (20280620)
• 研究分担者: 天野 恭志 近畿大学, 医学部, 助教 (20549331) ; 古室 暁義 近畿大学, 医学部, 講師 (50512274) ; 上田 健 近畿大学, 医学部, 准教授 (60585149) ; 太田 一成 近畿大学, 医学部, 助教 (70589928) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: がん / 代謝異常

研究実績の概要

組織微小環境は、がん、生活習慣病をはじめとするヒト疾患の発症・進展・治療反応性に重要である。近年、タンパク質恒常性維持ネットワーク（PN）が代謝制御、炎症・免疫応答、小胞体ストレス応答シグナル経路と相互作用し、組織微小環境の構築と維持に寄与することが報告されている。BAT3は分子シャペロンとアポトーシス制御、プロテオソーム機能制御、免疫応答に関与するという一連の報告が我々と他のグループからなされている。しかしながら現在まで、BAT3の個体レベルでの機能は十分に解明されていない。申請者は、独自に作成した組織特異的Bat3ノックアウトマウスを用いてBat3の個体レベルでの機能解析を行った。先ず、肝特異的BAT3ノックアウトマウス（Bat3LKO: Bat3flox/flox;Albumin-Cre）を正常食、高脂肪食で摂餌し、継続的な体重・随時血糖測定を行い、生化学的、組織学的解析を行った。また、それぞれの摂餌条件から得られる組織サンプルから抽出したRNAを用いて網羅的遺伝子発現解析を行い、Bat3欠損特異的に上昇あるいは低下している遺伝子群を同定した。さらに、T細胞特異的なBat3ノックアウトマウスを使用した国際共同研究により、T細胞機能の制御にBat3-Tim3経路が重要な役割を果たしていることを明らかにした。以上の研究により、Bat3の個体レベルでの機能およびBat3シグナルの詳細を明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Chungbuk National University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Chungbuk National University
• [国際共同研究] Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital/Emory University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital/Emory University
• [国際共同研究] University of Toronto/Princess Margaret Cancer Centre(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Toronto/Princess Margaret Cancer Centre
• [国際共同研究] Goethe University/Max Planck Institute/University Hospital Heidelberg(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Goethe University/Max Planck Institute/University Hospital Heidelberg
• [雑誌論文] The KDM4B-CCAR-MED1 axis is a critical regulator of osteoblast differentiation and bone homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kyunghwan Kim, Sun-Ju Yi, You-Jee Jang, Hye-Jung Kim, Kyubin Lee, Hyerim Lee, Yeojin Kim, Junil Kim, Seon Young Hwang, Hitoshi Okada, Jae-Il Park, Kyuho Kang, Jin Sook Song
  • 雑誌名: Bone Research 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bat3 controls Tim-3 mediated T cell terminal differentiation and exhaustion in an mTORC2-dependent manner (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen Zhu, Karen O. Dixon, Meromit Singer, Guangxiang Gu, Sheng Xiao, Sarah Zaghouani, Chao Wang, Markus A. Schramm, Kouichiro Goto, Elena Christian, Kathleen Newcomer, Manu Rangachari, Orit Rosenblatt-Rosen, Hitoshi Okada, Tak Mak, Aviv Regev, Vijay Kuchroo
  • 雑誌名: Science Advances 巻: - ページ: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ascorbate sensitizes human osteosarcoma cells to the cytostatic effects of cisplatin (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka Naohiro、Komuro Akiyoshi、Amano Hisayuki、Dash Suman、Honda Masahiko、Ota Kazushige、Nishimura Shunji、Ueda Takeshi、Akagi Masao、Okada Hitoshi
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1002/prp2.632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The histone demethylase JMJD2B regulates endothelial-to-mesenchymal transition (2020)
  • 著者名/発表者名: Simone F. Glaser, Andreas W. Heum, Lukas Tombor, Patrick Hofmann, Marion Muhly-Reinholz, Ariane Fischer, Stefan Gunther, Karoline E. Kokot, Hitoshi Okada, David Hassel, Sandeep Kumar, Hanjoong Jo, Reinier A. Boon, Wesley Abplanalp, David John, Jes-Niels Boeckel, and Stefanie Dimmeler
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 ページ: 8657～8657
  • DOI: 10.1073/pnas.2004981117
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Sirt1-NAD+経路による炎症性腸疾患とその関連大腸がんの抑制機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 天野恭志
  • 学会等名: 第93回 日本生化学会大会（9月14-16日、WEB開催)
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素KDM6Aの機能阻害による乳がんの悪性化への影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古室暁義
  • 学会等名: 第79回 日本癌学会学術総会（10月1-16日）
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素KDM6Aの機能欠損は乳がんの悪性化と転移を促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 古室暁義
  • 学会等名: 第24回 日本がん分子標的治療学会学術集会（10月6-8日）
• [学会発表] Sirt1-NAD+経路による炎症性腸疾患とその関連大腸がんの抑制機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 天野恭志
  • 学会等名: 第24回 日本がん分子標的治療学会学術集会（10月6-8日）
• [学会発表] アスコルビン酸は骨肉腫細胞へのシスプラチン感受性を増強する (2020)
  • 著者名/発表者名: 上田健
  • 学会等名: 第24回 日本がん分子標的治療学会学術集会（10月6-8日）