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2019 年度 実施状況報告書

mRNA翻訳機構によるmTOR阻害剤の抗がん作用への抵抗性獲得メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K07237
研究機関熊本大学

研究代表者

森田 斉弘  熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 客員准教授 (50549475)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード抗がん剤 / 抵抗性 / mRNA翻訳 / 代謝リプログラミング / mTOR阻害剤 / ミトコンドリア
研究実績の概要

これまでに我々の研究グループは、mTORC1/4E-BPシグナル伝達経路が、mRNA翻訳を刺激することによってタンパク質合成およびミトコンドリアの機能の活性化を引き起こし、がん発症・促進に関与していることを明らかにしてきた。mTORC1に対する阻害剤は抗がん剤として認可されており、現在もさらなる臨床開発が進められているが、そのほかの分子標的薬と同様に抗がん作用に対するがん細胞の抵抗性の獲得が問題となっている。本研究課題では、がん細胞のmTORC1阻害剤に対する抵抗性獲得の分子メカニズムをmRNA翻訳の観点から明らかにすることを目的としている。当該年度は、①昨年度に作製した抵抗性がん細胞および肥満誘導性がんモデルマウスを用いて、ポリソームプロファイリング法およびリボソームプロファイリング法を行った。がん組織を用いたゲノムワイドな解析は条件検討が必要であったが、条件の探索を順調に進め、RNA-seqを用いたゲノムワイドな解析を可能にした。これらのゲノムワイドな解析により、②抵抗性に関わるmRNA群を単離・同定した。以上のスクリーニングにより、③抵抗性を獲得する際に重要とされるシグナル経路を同定し、抵抗性獲得メカニズムの一端を明らかにした。今後は、それらのシグナル経路に対する阻害剤とmTORC1阻害剤を併用することにより、抗がん作用を増強する薬剤併用の組み合わせの同定を試みている。さらに、マウスモデルを用いた実験により、④mTORC1/4E-BPシグナル経路が代謝を制御する分子機構の一端を明らかにし、論文を発表した。以上のように、本研究課題の進捗状況は概ね順調である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題では、ゲノムワイドな解析をもとに、がんの抗がん剤への抵抗性獲得の分子機構を明らかにしたいと考えている。当該年度においては当初予定していたように、ゲノムワイドな解析を行い、抵抗性獲得の分子メカニズムの一端を明らかにした。さらに責任著者として以上の結果を論文として発表することができた。以上のように、本研究課題の進捗状況は概ね順調である。

今後の研究の推進方策

研究計画は概ね順調にすすんでおり、次年度は予定していたように抗がん作用を増強する薬剤併用の組み合わせの探索を精力的に進める予定である。さらに薬剤併用とマウスや細胞における遺伝子改変技術とを組み合わせることにより、抗がん剤抵抗性獲得の分子メカニズムを詳細に明らかにできると期待している。これまでの結果の一部は既に論文として発表することができており、次年度はさらに論文を投稿および発表したいと考えている。共同研究者との議論を推し進め、抗がん剤への抵抗性を減弱させる薬剤の併用療法を探索し、mTORC1阻害薬の抗がん作用を増強する新たな療法の可能性を示せればと考えている。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 3件、 招待講演 3件) 図書 (2件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] Karolinska Institutet(スウェーデン)

    • 国名
      スウェーデン
    • 外国機関名
      Karolinska Institutet
  • [国際共同研究] McGill University/University of Ottawa(カナダ)

    • 国名
      カナダ
    • 外国機関名
      McGill University/University of Ottawa
  • [国際共同研究] University of Texas Health San Antonio/University of Illinois at Chicago(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Texas Health San Antonio/University of Illinois at Chicago
  • [雑誌論文] 4E-BP-Dependent Translational Control of Irf8 Mediates Adipose Tissue Macrophage Inflammatory Response2020

    • 著者名/発表者名
      Pearl Dana、Katsumura Sakie、Amiri Mehdi、Tabatabaei Negar、Zhang Xu、Vinette Valerie、Pang Xinhe、Beug Shawn T.、Kim Sung-Hoon、Jones Laura M.、Robichaud Nathaniel、Ong Sang-Ging、Jia Jian-Jun、Ali Hamza、Tremblay Michel L.、Jaramillo Maritza、Alain Tommy、Morita Masahiro、Sonenberg Nahum、Tahmasebi Soroush
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 204 ページ: 2392~2400

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1900538

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Hepatic posttranscriptional network comprised of CCR4-NOT deadenylase and FGF21 maintains systemic metabolic homeostasis2019

    • 著者名/発表者名
      *Morita Masahiro、Siddiqui Nadeem、Katsumura Sakie、Rouya Christopher、Larsson Ola、Nagashima Takeshi、Hekmatnejad Bahareh、Takahashi Akinori、Kiyonari Hiroshi、Zang Mengwei、St-Arnaud Rene、Oike Yuichi、Giguere Vincent、Topisirovic Ivan、Okada-Hatakeyama Mariko、*Yamamoto Tadashi、*Sonenberg Nahum
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 116 ページ: 7973~7981

    • DOI

      10.1073/pnas.1816023116

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Post-Transcriptional Regulation of Hepatokine FGF21 in Metabolic Syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Morita
    • 学会等名
      Department of Molecular Medicine, University of Texas Health San Antonio
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Translational control of mitochondria through the mTORC1/4E-BP pathway2019

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Morita
    • 学会等名
      The 24th Annual Meeting of the RNA Society
    • 国際学会
  • [学会発表] Translational regulation of cancer metabolism by the mTOR signaling pathway2019

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Morita
    • 学会等名
      42nd Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
    • 招待講演
  • [学会発表] Post-Transcriptional Control of Cancer and Metabolism (mRNA translation and degradation)2019

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Morita
    • 学会等名
      NASH/HCC Working Group Meeting, University of Texas Health San Antonio
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] 月刊「細胞」2019年 8月号2019

    • 著者名/発表者名
      勝村 早恵・森田 斉弘
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      ニューサイエンス社
    • ISBN
      04127-08
  • [図書] 臨床免疫・アレルギー科 第72巻第5号2019

    • 著者名/発表者名
      勝村 早恵・森田 斉弘
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      科学評論社
  • [備考] Masahiro Morita - Google Scholar Citations

    • URL

      https://scholar.google.com/citations?user=yFXA91UAAAAJ&hl=en

  • [備考] ResearchGate

    • URL

      www.researchgate.net › profile › Masahiro_Morita

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公開日: 2021-01-27  

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