2020 年度研究成果報告書

アルギニンメチル基転移酵素PRMT5の異常活性による発がん機構の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	18K07238
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関	宮崎大学
研究代表者	市川朝永宮崎大学, 医学部, 助教 (80586230)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	PRMT5 / HSP90 / NDRG2 / ATL
研究成果の概要	我々は、がん抑制遺伝子NDRG2がPP2Aと複合体を形成し、様々な因子を脱リン酸化調節することによって情報伝達系を負に制御することを突き止めた。NDRG2は多くの腫瘍で発現低下し、情報伝達系の異常亢進およびがんの発症進展への関与していた。NDRG2/PP2A複合体の網羅的な基質同定を行い、PRMT5を同定した。NDRG2発現低下がん細胞ではPRMT5は高リン酸化が維持され、正常細胞とは異なる局在とアルギニンメチル化標的タンパク質群を新たに見いだした。そこで本研究はNDRG2発現低下に伴うPRMT5異常活性が惹起するアルギニンメチル化異常を網羅的に解析し、腫瘍発生機構の解明を目的とする。
自由記述の分野	腫瘍学
研究成果の学術的意義や社会的意義	NDRG2/PP2Aの脱リン酸化基質候補としてアルギニンメチル基酵素群であるPRMT5を新規に同定した。正常細胞ではPRMT5は核に偏在し、ヒストン等をアルギニンメチル化し遺伝子発現制御を行なっている。一方で、NDRG2欠損がんでは細胞質に主に局在し、異なった基質をアルギニンメチル化し腫瘍発症進展に関与している。これらの見地を基盤としたPRMT5機構解析は、NDRG2欠損がん・白血病に選択的に効果のある阻害剤開発に繋がる。さらに、NDRG2は全がんの約42-85%で高頻度に遺伝子発現低下が認められ、適応範囲は非常に広く社会的にも医療的にも貢献ができると考えている。