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2019 年度 実施状況報告書

がん細胞の浸潤・転移能獲得を決定するマスター因子の解明とその制御に基づく転移抑制

研究課題

研究課題/領域番号 18K07243
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

信末 博行  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (90525685)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード細胞運動 / 転移 / アクチン細胞骨格
研究実績の概要

がんの転移は、非転移性の上皮系がん細胞が上皮-間葉転換(EMT)を経て線維芽細胞様の性質を獲得することを皮切りに、細胞周囲の細胞外マトリックス(ECM)の分解と細胞運動を協調的に行うことにより生じる。これまでに、EMTを中心とした転移能獲得機構については多くの研究がなされてきたが、元々が間葉系のがん細胞の浸潤・転移能獲得を決定する分子機構は未解のままである。本研究室では、これまでにマウス骨髄間質細胞に癌遺伝子c-MYCの過剰発現および癌抑制遺伝子Ink4a/Arfを欠損することによって、致死性の悪性腫瘍を形成する骨肉腫細胞を樹立したことを報告している。さらに、形成された骨肉腫は約3週間の短期間で肺をはじめとした臓器への転移能を有することを見出している。また研究代表者らは、前年度までの研究において、アクチン細胞骨格の動態により直接制御される転写調節因子MKL1がTGF-βシグナルを動かすことで細胞運動性の獲得に寄与することを明らかにした。そこで本年度では、骨肉腫細胞においてMKL1の働きを阻害し、細胞運動を抑制できる化合物の探索を実施した。その結果、ROCK阻害剤が骨肉腫細胞でのMKL1の核内移行および転写作用を抑制するとともに、in vitroでの増殖ならびに運動性を顕著に抑制することが分かった。さらに、骨肉腫細胞をマウス皮下に移植したのち、ROCK阻害剤と抗がん剤ドキソルビシンを併用投与すると、原発巣での腫瘍体積が著しく減少し、肺への転移も認められなかった。これらのことから、ROCK阻害が骨肉腫細胞においてMKL1を負に制御することで、骨肉腫の発達および転移を抑制することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度において、MKL1がTGF-βシグナルの上流因子として細胞運動に関わることを見出し、それに基づいてMKL1を阻害し細胞運動を抑制するリード化合物としてROCK阻害剤を取得できた。また、これらリード化合物とドキソルビシンとの併用投与によって、骨肉腫の発達および転移を劇的に減弱させることを見出した。

今後の研究の推進方策

本年度までの研究において、間葉系の骨肉腫細胞の運動能および転移能にMKL1が寄与することを見出したので、上皮系のがん細胞においてMKL1がEMTの誘導、さらには転移能獲得に関与するか明らかにする。また、骨肉腫モデルにおいて取得したリード化合物が上皮系腫瘍の転移を抑制できるか検討する。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] The insulin-PI3K-Rac1 axis contributes to terminal adipocyte differentiation through regulation of actin cytoskeleton dynamics2020

    • 著者名/発表者名
      Kunitomi H, Oki Y, Onishi N, Kano K, Banno K, Aoki D, Saya H, Nobusue H
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 25 ページ: 165-174

    • DOI

      10.1111/gtc.12747

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ROCK inhibition induces terminal adipocyte differentiation and suppresses tumorigenesis in chemoresistant osteosarcoma cells2019

    • 著者名/発表者名
      Takahashi N, Nobusue H, Shimizu T, Sugihara E, Yamaguchi-Iwai S, Onishi N, Kunitomi H, Kuroda T, Saya H
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 79 ページ: 3088-3099

    • DOI

      10.1158/0008-5472

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] ROCK阻害剤は化学療法抵抗性の骨肉腫細胞において脂肪細胞への終末分化を誘導し腫瘍形成性を抑制する2019

    • 著者名/発表者名
      信末博行
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [備考] 慶應義塾大学医学部 先端医科学研究所 遺伝子制御研究部門ホームページ

    • URL

      http://www.genereg.jp

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公開日: 2021-01-27  

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