|
がんの転移は、非転移性の上皮系がん細胞が上皮-間葉転換（EMT）を経て線維芽細胞様の性質を獲得することを皮切りに、細胞周囲の細胞外マトリックス（ECM）の分解と細胞運動を協調的に行うことにより生じる。これまでに、EMTを中心とした転移能獲得機構については多くの研究がなされてきたが、元々が間葉系のがん細胞の浸潤・転移能獲得を決定する分子機構は未解のままである。前年度までの研究において、研究代表者らは転写調節因子MKL1が間葉系細胞の運動能性の制御に関与することを明らかにした。本年度では、まず悪性骨肉腫細胞AXTを同系統B6マウスへ皮下移植したのち、原発巣および転移巣（肺）の組織を回収し、MKL1の発現状況を解析した。その結果、原発巣の骨肉腫ではMKL1の発現はほとんど認められなかったが、肺に転移したAXTはMKL1を高発現することを見出した。即ち、MKL1は骨肉腫細胞の肺転移に密接に関与することが強く示唆された。次いで、AXTにTetOnシステムにてMKL1を発現誘導し、その細胞特性に及ぼす影響を検討した。マイクロアレイ解析の結果、AXTはMKL1の発現誘導によって、がん細胞の浸潤・転移に関わるEMT、Notchシグナル、低酸素および血管新生関連遺伝子の発現が有意に増加することが明らかとなった。さらに、研究代表者らは、MKL1とEMTとの関連性を明確にする目的で、上皮性のヒト乳がん細胞株MCF7にTetOnシステムにてMKL1を発現誘導した。その結果、MKL1の発現誘導によって、MCF7の細胞形態は平たくなり、種々の間葉系マーカーの発現が増加した。一方、上皮マーカーの発現は維持された。これらの結果から、MKL1は上皮系がん細胞において、間葉系細胞の特徴の獲得を促し、部分的にEMTを誘導することが明らかとなった。
|
