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2019 年度 実施状況報告書

次世代BNCTに適応した安全・高効率なマルチ機能型ホウ素ナノ製剤の開発と検証

研究課題

研究課題/領域番号 18K07256
研究機関筑波大学

研究代表者

松本 孔貴  筑波大学, 附属病院, 病院助教 (70510395)

研究分担者 長崎 幸夫  筑波大学, 数理物質系, 教授 (90198309) [辞退]
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードBNCT / ホウ素中性子捕捉療法 / 放射線治療 / ホウ素化合物 / ナノ粒子 / EPR効果
研究実績の概要

今年度は昨年度作成したフェニルボロン酸(PBA)が組み込まれたポリマーナノ粒子(PBA-NP)を作製した。PBA-NPの特性は、表面プラズモン共鳴(SPR)技術、共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)観察、細胞毒性アッセイなどの一連のin vitro分析で評価した。シアル酸が過剰発現したB16-F10メラノーマ細胞をC57BL6/jマウスの大腿部に皮下移植して作製した担癌モデルマウスを用いて、PBA-NPの有効性及び安全性をin vivoにて評価した。NMRスペクトル法により、ピナコールで保護された合成ポリマーのPBA部分は、透析時の加水分解による脱保護によりナノ粒子の精製中に容易に脱保護できることが確認された。PBA-NPの流体力学的直径は約75 nmであり、血清存在下で少なくとも24時間安定して維持された。SPR分析により、PBA-NPはシアル酸固定化表面への極めて強い選択的結合を示し、ターゲティング効果が保証された。これは、PBA-NPをシアル酸過剰発現がん細胞株と短時間インキュベートすると、細胞膜上に選択的に局在することを示したCLSMの結果と一致した。シアル酸過剰発現B16メラノーマ担がんマウスモデルにより、PBA-NPが非常に強力なBNCT治療効果を誘導することを明らかにした。PBA-NPはBPA-f(24 mg10B/kg)よりも100倍低い有効量(0.24 mg10B/kg)で同等の抗腫瘍効果を示した。毒性評価として、PBA-NP単独処理では初代細胞およびがん細胞株のいずれに対しても顕著な毒性は認められず、またマウスにおいても明らかな体重減少は見られなかった。結論として、PBA-NPはアクティブなターゲティング機能を有する非常に効率的なBNCT製剤として提案可能であると考える。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

既にドラッグデザインは決定し、細胞を用いた物性評価はもちろんのこと、動物を用いた抗腫瘍効果解析、正常組織障害の評価、薬物体内動態の検証を行い、新規ホウ素化合物PBA-NPの有用性とその作用機序の評価も着実に進めてきている。当初予定していた茨城県東海村での照射実験が、加速器開発の遅延により行うことができず、実験の進行に懸念があったが、京都大学複合原子力科学研究所の研究用原子炉の中性子線を使うことで、必要最低限の照射データも取得することができた。

今後の研究の推進方策

新しく開発したホウ素化合物であるPBA-NPの有用性は今年度の実験結果にてほぼ示すことができたと考える。来年度は、その作用メカニズムを明らかにすること及び実臨床に適応するための必要なデータ取得を目指す。特に、既存のホウ素化合物であるBPAに比べ、約100分の1のホウ素-10含有量及び5分の1の腫瘍内蓄積量であるにもかかわらず、同等の抗腫瘍効果を得たことは極めて有用であるが、そのメカニズムを明らかにすることが必須である。我々は腫瘍内のホウ素-10の集積分布、すなわちmicro-distributionがBPAとPBA-NP間で異なるのではないかという仮説を立て、その仮説検証の手法としてCR-39を用いたα-tracking法を選択することで、2つのホウ素化合物の腫瘍内微小分布を明らかにする予定である。また、実臨床に応用するために、より詳細な毒性試験の評価を全臓器的に行い、加えて遺伝的毒性についても評価を行う。

次年度使用額が生じた理由

茨城県東海村にある加速器型BNCTの運用開始が遅れ、当初予定していたを用いた照射実験が最大量行うことができず、その分を2020年度に回したことが原因である。上記装置は既に修理及びコミッショニング作業が開始しており(2020年5月5日時点)、2020年度中に予定した照射実験を行うことは可能であると考えている。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 5件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Functionalized mesoporous silica nanoparticles for innovative boron-neutron capture therapy of resistant cancers2020

    • 著者名/発表者名
      Vares, G. Jallet, V. Matsumoto, Y. Rentier, C. Takayama, K. Sasaki, T. Hayashi, Y. Kumada, H. Sugawara, H.
    • 雑誌名

      Nanomedicine

      巻: 27 ページ: 102195

    • DOI

      10.1016/j.nano.2020.102195

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Impact of RhoA overexpression on clinical outcomes in cervical squamous cell carcinoma treated with concurrent chemoradiotherapy2020

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Keiichi、Matsumoto Yoshitaka、Ishikawa Hitoshi、Fukumitsu Nobuyoshi、Numajiri Haruko、Murofushi Keiko、Oshiro Yoshiko、Okumura Toshiyuki、Satoh Toyomi、Sakurai Hideyuki
    • 雑誌名

      Journal of Radiation Research

      巻: 61 ページ: 221~230

    • DOI

      10.1093/jrr/rrz093

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Relative Biological Effectiveness and Fractionation of Proton-Beam Therapy2020

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Yoshitaka
    • 雑誌名

      Proton Beam Radiotherapy: Physics and Biology

      巻: - ページ: 209~222

    • DOI

      10.1007/978-981-13-7454-8_16

  • [雑誌論文] ESTIMATION OF RBE VALUES FOR CARBON-ION BEAMS IN THE WIDE DOSE RANGE USING MULTICELLULAR SPHEROIDS2019

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Yoshitaka、Furusawa Yoshiya、Aoki-nakano Mizuho、Matsufuji Naruhiro、Hirayama Ryoichi、Kanai Tatsuaki、Ando Koichi、Sakurai Hideyuki
    • 雑誌名

      Radiation Protection Dosimetry

      巻: 183 ページ: 45~49

    • DOI

      10.1093/rpd/ncy269

    • 査読あり
  • [雑誌論文] DIFFERENCE IN DEGREE OF SUB-LETHAL DAMAGE RECOVERY BETWEEN CLINICAL PROTON BEAMS AND X-RAYS2019

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Yoshitaka、Ando Koichi、Kato Takamitsu A、Sekino Yuta、Ishikawa Hitoshi、Sakae Takeji、Tsuboi Koji、Sakurai Hideyuki
    • 雑誌名

      Radiation Protection Dosimetry

      巻: 183 ページ: 93~97

    • DOI

      10.1093/rpd/ncy270

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] DOSE-RATE AND CELL-KILLING SENSITIVITY OF HIGH-LINEAR ENERGY TRANSFER ION BEAM2019

    • 著者名/発表者名
      Furusawa Yoshiya、Matsumoto Yoshitaka、Hirayama Ryoichi、Ohsawa Daisuke、Konishi Teruaki
    • 雑誌名

      Radiation Protection Dosimetry

      巻: 183 ページ: 219~222

    • DOI

      10.1093/rpd/ncy267

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 8.2.7 Metastasis of Cancer from the viewpoint of radiation therapy?Anti-Metastatic Effects of High LET Particle Beam?2019

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Yoshitaka
    • 雑誌名

      RADIOISOTOPES

      巻: 68 ページ: 731~740

    • DOI

      10.3769/radioisotopes.68.731

  • [雑誌論文] Beam performance of the iBNCT as a compact linac-based BNCT neutron source developed by University of Tsukuba2019

    • 著者名/発表者名
      Kumada Hiroaki、Takada Kenta、Naito Fujio、Kurihara Toshikazu、Sugimura Takashi、Matsumoto Yoshitaka、Sakurai Hideyuki、Matsumura Akira、Sakae Takeji
    • 雑誌名

      AIP Conference Proceedings

      巻: 2160 ページ: 1~10

    • DOI

      dx.doi.org/10.1063/1.5127705

  • [学会発表] iBNCT 加速器の現状報告 20192019

    • 著者名/発表者名
      杉村高志、池上清、帯名崇、久保田親、 栗原俊一、小林仁、佐藤将春、柴田崇統、高木昭、高崎栄一、内藤富士雄、南茂今朝雄 、方志高、福井祐治、福田将史、二ツ川健太、本田洋介、三浦太一、宮島司、熊田博明、田中進、名倉信明、松本孔貴、大場俊幸、小林 武、堀 利彦、矢部 伸浩、山口 晃典、櫻山久志、豊島寿一、吉沢寿夫、長谷川和男
    • 学会等名
      16th Annual Meeting of Particle Accelerator Society of Japan
  • [学会発表] 温水還流加温と比較して、低出力温熱治療(オンコサーミア)は効率的な殺細胞効果と放射線増感効果を示す2019

    • 著者名/発表者名
      松本孔貴、菅原裕、関野雄太、福光延吉、石川仁、櫻井英幸
    • 学会等名
      第22回癌治療増感研究シンポジウム
  • [学会発表] 最新の粒子線治療との相乗効果を目指したマテリアル開発2019

    • 著者名/発表者名
      松本孔貴
    • 学会等名
      つくば医工連携フォーラム2020 医工連携から社会実装・スタートアップへ
    • 招待講演
  • [学会発表] In vivo evaluation of a phenylboronic acid-installed, activity targeted novel BNCT agent against B16 melanoma-bearing mouse model2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Matsumoto, Kim Ahram, Nobuyoshi Fukumitsu, Minoru Suzuki, Yukio Nagasaki and Hideyuki Sakurai
    • 学会等名
      3rd NTUーUT Radiation Oncology Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Dose rate effect ~from classical low dose rate effect to Flash therapy~2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Matsumoto
    • 学会等名
      Hitachi Users Meeting 2019
    • 国際学会
  • [学会発表] Non-clinical trial of iBNCT2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Matsumoto
    • 学会等名
      Seminar of Boron Neutron Capture Therapy in Korea
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 温水還流加温と比較して、低出力温熱治療(オンコサーミア)は効率的な殺細胞効果と放射線増感効果を示す2019

    • 著者名/発表者名
      松本孔貴、林淳子、関野雄太、福光延吉、斎藤高、石川仁、櫻井英幸
    • 学会等名
      日本ハイパーサーミア学会第36回大会
  • [学会発表] 第5回臨床家にも理解る放射線生物学~温熱はどうしてがん治療に有効なのか?~2019

    • 著者名/発表者名
      松本孔貴
    • 学会等名
      第7回つくば放射線治療を学ぼう会
  • [学会発表] Evaluation of phenylboronic acid-installed polymeric nanoparticle as an actively targeted BNCT agent against a syngeneic melanoma model2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Matsumoto, Kim Ahram, Minoru Suzuki, Nobuyoshi Fukumitsu, Yukio Nagasaki and Hideyuki Sakurai
    • 学会等名
      第22回癌治療増感研究シンポジウム
  • [学会発表] B16メラノーマ担持マウスモデルを用いたフェニルボロン酸修飾シアル酸ターゲティング新規BNCT剤の評価2019

    • 著者名/発表者名
      松本孔貴、金雅覽、福光延吉、鈴木実、長崎幸夫、櫻井英幸
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第62回大会
  • [学会発表] Evaluation of a phenylboronic acid-decorated, sialic acid-targeting novel BNCT agent against B16 melanoma-bearing mouse mode2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Matsumoto, Kim Ahram, Nobuyoshi Fukumitsu, Minoru Suzuki, Yukio Nagasaki and Hideyuki Sakurai
    • 学会等名
      The 10th Young Researchers BNCT Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Folate-modified cyclodextrin improved the active tumor accumulation of BSH and showed a strong therapeutic effect of BNCT2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Matsumoto,Kenjiro Hattori, Hidetoshi Arima, Keiichi Motoyama, Taishi Higashi, Nobuyoshi Fukumitsu, Teruhito Aihara, Hitoshi Ishikawa, Hiroaki Kumada and Hideyuki Sakurai
    • 学会等名
      PTCOG 58 Scientific Meeting
    • 国際学会

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公開日: 2021-01-27  

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