遺伝子変異陽性肺癌におけるheterogeneityが治療効果に与える影響の解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07271
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 赤松 弘朗 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (10646582)
• 研究分担者: 山本 信之 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (60298966) ; 洪 泰浩 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (80426519)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: リキッドバイオプシー / EGFR遺伝子変異 / 非小細胞肺癌

研究実績の概要

多施設共同研究（WJOG8114LTR試験）において腫瘍組織あるいは末梢血検体から抽出した腫瘍由来DNA（tumor-derived, cell-free DNA；以下、cfDNA）については、EGFR感受性・耐性遺伝子に関する高感度法（digital PCR法）を用いた解析結果を論文投稿し、採択された（Akamatsu H, Koh Y, Lung Cancer 2019)。この中では、治療開始後4週時点でのcfDNA減衰の有無が長期予後に影響する事を示している。一方でcf DNAでの増悪予測はCTなどの画像における増悪に比して感度が優れるという事は示せなかった。解析時点での増悪症例がそれ程多くない事もあり、増悪予測ツールとしてのcf DNAの意義については今後も検討していく余地があると考えている。また、本研究の副次的解析として、exon19欠失の詳細なバリアントについて次世代シーケンサを用いて解析し、これらの差異がEGFR阻害剤の有効性に影響を与えるのかについて検討し現在論文投稿中である。
当院で行ってきた前向き観察研究に関しては63例の症例集積が済んでおり、ほぼ全例に対して複数ポイントでの検体採取とDNA抽出を終えた。また1年目の研究実績として、高感度次世代シーケンサーによる検出系確立のため、観察研究に登録された中の12例についてAVENIO ctDNA Surveillance Kitを用い、既に当科で既に確立したdigital PCRとの比較を行った。結果、EGFR遺伝子変異についてそれぞれ12例・11例で変異が検出され、少なくともdigital PCRと同程度の感度を有する事を確認した。今後治療成績との突合せを経て、当初の目的である高感度次世代シーケンサーを用いた解析を予定している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当院での前向き観察研究については予定された80例の症例登録のうち既に63例の登録が済み、うち12例については高感度次世代シーケンサーを用いた検出形の確立を済ましている。

今後の研究の推進方策

本年度も引き続き残りの症例集積を進めていくとともに、まずは前半時点で登録された症例を中心に解析を進めていく。一方で登録症例の中には、現時点の観察期間では十分な増悪が確認されていないものがあることから、こまめなフォローアップが必要である。

次年度使用額が生じた理由

高感度次世代シーケンサーによる測定系確立が初回の12例で十分確認されたために、次年度使用額が生じている。一方で本年度は残りの症例について、登録時のみならず経時的な測定も予定していることからこれらの費用は本年度中の使用が見込まれる。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of monitoring EGFR mutation in plasma using multiplexed digital PCR in EGFR mutated patients treated with afatinib (West Japan Oncology Group 8114LTR study). (2019)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu H, Yasuhiro Koh, Isamu Okamoto, Daichi Fujimoto, Akihiro Bessho, Koichi Azuma, Satoshi Morita, Nobuyuki Yamamoto, Kazuhiko Nakagawa
  • 雑誌名: Lung Cancer. 巻: 131 ページ: 128-133
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.03.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Phase II Study of Nivolumab in Patients With Advanced Non-small-cell Lung Cancer who Responded to Prior PD-1/L1 Inhibitors: West Japan Oncology Group 9616L (WJOG9616L). (2019)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu H, Teraoka S, Koh Y, Yamanaka T, Yamamoto N, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 20 ページ: 139-141
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2018.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Phase II Study of Gefitinib With Concurrent Thoracic Radiotherapy in Patients With Unresectable, Stage III Non-small-cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations (WJOG6911L). (2019)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu H, Harada H, Tokunaga S, Yoshimura N, Ikeda H, Oizumi S, Sugimoto N, Takano T, Murakami H, Nishimura Y, Yamamoto N, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 20 ページ: e25-27
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2018.08.017.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneous Expression of Programmed Death Receptor-ligand 1 on Circulating Tumor Cells in Patients With Lung Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koh H, Yagi S, Akamatsu H, Kanai K, Hayata A, Tokudome N, Akamatsu K, Higuchi M, Kanbara H, Nakanishi M, Ueda H, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2019.03.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Profiling of Non-Small Cell Lung Cancer at Development of Resistance to First- or Second-Generation EGFR-TKIs by CAPP-Seq Analysis of Circulating Tumor DNA. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otsubo K, Sakai,K, Takeshita M, Harada D, Azuma K, Ota K, Akamatsu H, Goto K, Horiike A, Kurata T, Nakagaki N, Nosaki K, Iwama E, Nakanishi Y, Nishio N, Okamoto I.
  • 雑誌名: The Oncologist 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osimertinib for patients with EGFR T790M mutation-positive non-small-cell lung cancer and a poor performance status. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima K, Kimura M, Akamatsu H, Daga H, Imai H, Taira T, Ko R, Hisamatsu Y, Nishino K, Sugimoto T, Miyashita Y, Takahashi T.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/jjco/hyz041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carboplatin Plus Nab-paclitaxel in Performance Status 2 Patients With Advanced Non-small-cell Lung Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima K, Akamatsu H, Murakami H, Niwa T, Iwamoto Y, Ozawa Y, Yokoyama T, Shoda H, Yamamoto N, Yoshioka H, Masuda K, Naito T, Mori K, Takahashi T.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 39 ページ: 1463-1468
  • DOI: 10.21873/anticanres.13263.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of high PD-L1 expression on the surrogate endpoints and clinical outcomes of anti-PD-1/PD-L1 antibodies in non-small cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Miura S, Sakaguchi T, Murotani K, Horita N, Akamatsu H, Uemura K, Morita S, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 128 ページ: 113-119
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.12.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osimertinib With Ramucirumab in EGFR-mutated, T790M-positive Patients With Progression During EGFR-TKI Therapy: Phase Ib Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu H, Koh Y, Ozawa Y, Fujimoto D, Hata A, Katakami N, Tomii K, Shimokawa T, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 19 ページ: e871-874
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2018.08.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osimertinib in Japanese patients with EGFR T790M mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: AURA3 trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu H, Katakami N, Okamoto I, Kato T, Kim YH, Imamura F, Shinkai M, Hodge RA, Uchida H, Hida T.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 109 ページ: 1930-1938
  • DOI: 10.1111/cas.13623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EGFR mutation analysis for prospective patient selection in AURA3 phase III trial of osimertinib versus platinum-pemetrexed in patients with EGFR T790M-positive advanced non-small-cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: John T, Akamatsu H, Delmonte A, Su WC, Lee JS, Chang GC, Huang X, Jenkins S, Wu YL.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 126 ページ: 133-138
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Exploration of resistance mechanisms for epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors based on plasma analysis by digital polymerase chain reaction and next-generation sequencing. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwama E, Sakai K, Azuma K, Harada D, Nosaki K, Hotta K, Nishio M, Kurata T, Fukuhara T, Akamatsu H, Goto K, Shimose T, Kishimoto J, Nakanishi Y, Nishio K, Okamoto I.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 ページ: 3921-3933
  • DOI: 10.1111/cas.13820.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized Phase III Study of Cisplatin With Pemetrexed and Cisplatin With Vinorelbine for Completely Resected Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: The JIPANG Study Protocol. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Kenmotsu H, Yamanaka T, Nakamura S, Tsuboi M
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer 巻: 19 ページ: e1-3
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2018.08.001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Erlotinib Plus Bevacizumab Phase II Study in Patients with Advanced Non-small-Cell Lung Cancer (JO25567): Updated Safety Results. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Seto T, Nishio M, Goto K, Yamamoto N, Okamoto I, Tao L, Yu W, Khaznadar T, Tajima K, Shibata M, Seki A, Yamamoto N
  • 雑誌名: Drug Saf 巻: 41 ページ: 229-237
  • DOI: 10.1007/s40264-017-0596-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Does EGFR Mutation Type Influence Patient-Reported Outcomes in Patients with Advanced EGFR Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer? Analysis of Two Large, Phase III Studies Comparing Afatinib with Chemotherapy (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6). (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu YL, Hirsh V, Sequist LV, Hu CP, Feng J, Lu S, Huang Y, Schuler M, Mok T, Yamamoto N, O’Byrne K, Geater SL, Zhou C, Massey D, Marten A, Lungershausen J, Yang JC
  • 雑誌名: Patient 巻: 11 ページ: 131-141
  • DOI: 10.1007/s40271-017-0287-z.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Real world treatment and outcomes in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Long-term follow-up of a large patients cohort. (2018)
  • 著者名/発表者名: 6.Okamoto I, Morita S, Tashiro N, Imamura F, Inoue A, Seto T, Yamamoto N, Ohe Y, Nakagawa K, Fukuoka M
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 117 ページ: 14-19
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.01.005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of central nervous system efficacy in the J-ALEX study of alectinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: 9.Nishio M, Nakagawa K, Mitsudomi T, Yamamoto N, Tanaka T, Kuriki H, Zeaiter A, Tamura T:
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 121 ページ: 37-40
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.04.015.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Afatinib as First-line Treatment of Older Patients With EGFR Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Subgroup Analyses of the LUX-Lung 3, LuX-Lung 6, and LUX-Lung 7 Trials. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu YL, Sequist LV, Tan EH, Geater SL, Orlov S, Zhang L, Lee KH, Tsai CM, Kato T, Barrios CH, Schuler M, Hirsh V, Yamamoto N, O’Byrne K, Boyer M, Mok T, Peil B, Marten A, Chih-Hsin Yang J, Paz-Ares L, Park K
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 19 ページ: e465-e479
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2018.03.009.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Predictive impact of sequential evaluation of PD-L1-expressing circulating tumor cells in NSCLC patients treated with nivolumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh Y, Akamatsu H, Mori K, Kanai K, Hayata A, Tokudome N, Higuchi M, Akamatsu K, Nakanishi M, Ueda H, Yamamoto N
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Predictive values of serum protein levels in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with nivolumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi J, Koh Y, Akamatsu H, Kanai K, Hayata A, Tokudome N, Akamatsu K, Nakanishi M, Ueda H, Yamamoto N:
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
• [学会発表] 肺癌診療ガイドライン改訂の要点 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤松弘朗
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 肺癌薬物療法アップデート 肺がんの薬物療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤松弘朗
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法ガイドライン改訂版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤松弘朗
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] 肺癌診療ガイドライン 2018年版 第5版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤松弘朗、山本信之、他
  • 総ページ数: 420
  • 出版者: 金原出版
  • ISBN: 978-4-307-20391-3
• [図書] がん免疫療法ガイドライン 第2版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤松弘朗、山本信之、他
  • 総ページ数: 162
  • 出版者: 金原出版
  • ISBN: 978-4-307-10195-0