がん免疫抑制環境の改善に基づく新たながん免疫療法の開発に向けた基礎的研究

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07277
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 鈴木 進 愛知医科大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (70518422)
• 研究分担者: 小川 徹也 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40334940) ; 花村 一朗 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70440740) ; 佐野 塁 愛知医科大学, 医学部, 講師 (50813846)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 制御性T細胞 / 免疫チェックポイント / がん複合免疫治療 / 免疫抑制環境 / 頭頸部扁平上皮がん / FOXP3 / PD-1

研究実績の概要

頭頸部がんにおいても、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)であるニボルマブ、ペンブロリズマブが、2017年、2019年にそれぞれ国内において保険適応となり、免疫治療が、新な治療法として期待されている。しかしながら、ICI による治療効果は未だ限られており、新たな免疫治療法の開発が求められている。制御性T細胞(Treg)はがん組織内免疫環境に対して抑制的に働くと考えられており、最近、免疫治療開発の標的となっている。
頭頸部扁平上皮がん(HNSCC)を対象として多重蛍光免疫染色(MFIS)とフローサイトメトリー(FCM)によって、がん組織内免疫チェックポイント分子(ICM)の発現と、Treg の浸潤、および、Treg サブセット解析を行い、頭頸部がん免疫抑制環境形成に及ぼす、ICM, Treg の関わりについて検討した。MFIS解析でがん細胞上PD-L1の発現について検討したところ、28例中、14例において、5％以上に発現がみられ、内、8例においては50%以上に発現が見られた。さらに、すべての症例において浸潤T細胞の50％以上がPD-1陽性であった。また、多くの症例においてFOXP3+T細胞(Treg)の強い浸潤がみられた。FCMでがん組織浸潤CD4+T細胞中エフェクターTreg(eTreg;CD45RA-FOXP3hi)の頻度(36.3%±12.5)を検討したところ、末梢血(4.3%±3.7)に比べて、著しく高かった。また、eTreg上のCD25及び各種ICMの発現も末梢血に比べて著しく高く、HNSCC組織においては活性化されたeTregが強く浸潤していることが明らかとなった。以上の結果から、免疫チェックポイントの他にeTregがHNSCC組織内免疫抑制環境の形成に強く関与しており、ICIとTreg制御の複合免疫療法がHNSCCに対する新たな治療法として有用と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Immune‐checkpoint molecules on regulatory T‐cells as a potential therapeutic target in head and neck squamous cell cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Susumu Suzuki, Tetsuya Ogawa, Rui Sano, Taishi Takahara, Daisuke Inukai, Akira Satou, Hiromi Tsuchida, Kazuhiro Yoshikawa, Ryuzo Ueda, Toyonori Tsuzuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 1943-1957
  • DOI: 10.1111/cas.14422
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combining T-cell-based immunotherapy with venetoclax elicits synergistic cytotoxicity to B-cell lines in vitro. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satsuki Murakami, Susumu Suzuki, Ichiro Hanamura, Kazuhiro Yoshikawa, Ryuzo Ueda, Masao Seto, Akiyoshi Takami
  • 雑誌名: Hematological Oncology 巻: 38 ページ: 705-714
  • DOI: 10.1002/hon.2794
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of tryptophan catabolism in follicular lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayako Masaki, Takashi Ishida, Maeda Yasuhiro, Asahi Ito, Susumu Suzuki, Tomoko Narita, Shiori Kinoshita, Takashi Yoshida, Masaki Ri, Shigeru Kusumoto, Hirokazu Komatsu, Hiroshi Inagaki, Ryuzo Ueda, Ilseung Choi, Youko Suehiro, Shinsuke Iida
  • 雑誌名: Hematological Oncology 巻: 38 ページ: 742-753
  • DOI: 10.1002/hon.2804
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robust CD8+ T-cell proliferation and diversification after mogamulizumab in patients with adult T-cell leukemia-lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masato Saito, Toshihiko Ishii, Itaru Urakawa, Asuka Matsumoto, Ayako Masaki, Asahi Ito, Shigeru Kusumoto, Susumu Suzuki, Takeshi Takahashi, Akimichi Morita, Hiroshi Inagaki, Shinsuke Iida, Takashi Ishida
  • 雑誌名: Blood advances 巻: 4 ページ: 2180-2191
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001641
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Synergistic Effect of Venetoclax for Antibody Dependent Cell Cytotoxicity By Daratumumab (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayano Nakamura, Susumu Suzuki, Masao Seto, Souichi Takasugi, Jo Kanasugi, Ichiro Hanamura, Ryuzo Ueda, Akiyoshi Takami
  • 学会等名: 62nd ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] PD-L1 expression mechanisms are heterogeneous in oral cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Suzuki S, Goto M, Ono Syoya, Ogawa T, Yoshikawa K, Tuzuki T, Ueda R
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Comparison of eTreg frequency status between metastatic and non-metastatic lymphnodes in head and neck cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Suzuki S, Sano R, Inukai D, Okamoto H, Takahara T, Yoshikawa K, Ueda R, Tsuzuki T
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Analysis of frequency and TCR repertoires of regulatory T-cell (Treg) of drain lymph node in head and neck cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ogawa T, Sano R, Inukai D, Okamoto H, Takahara T, Sito M, Ishii T, Yoshikawa K, Ueda R, Tsuzuki T
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会