| 研究課題/領域番号 |
18K07305
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| 研究機関 | 兵庫医療大学 |
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研究代表者 |
田中 稔之 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (30217054)
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| 研究分担者 |
大野 喜也 兵庫医療大学, 薬学部, 講師 (40509155)
岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 癌免疫治療 / IL-18 / 免疫チェックポイント / NK細胞 / バイオマーカー |
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| 研究実績の概要 |
免疫チェックポイント阻害薬は担癌宿主のT細胞を抑制状態から解放し、強い抗腫瘍効果を発揮する。しかし、半数以上の患者には未だ十分な腫瘍縮小効果が見 られない。また、克服すべき副作用として免疫関連有害事象(irAE)が残されている。本研究は、【1】IL-18による免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果の増強機構の解明、【2】IL-18の併用治療プロトコルの至適化と治療効果を予測するバイオマーカーの探索および【3】IL-18のミトコンドリア機能保持による自己免疫性組織傷害に対する保護作用の解明などを通じて、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を増強するIL-18を癌免疫治療へ応用することを目的としている。本年度は免疫チェックポイント阻害薬による抗腫瘍効果を規定する分子基盤とIL-18による自己組織の保護作用に着目した解析をおこなった。その結果、DNA修復欠損とPD-L1欠損を導入した腫瘍細胞を用いた解析から免疫チェックポイント阻害を機軸とする癌免疫治療において、治療抵抗性腫瘍に治療感受性を賦与するためにはDNA修復阻害による腫瘍ネオ抗原の蓄積が重要であることが示唆された。さらに免疫チェックポイント制御に基づくirAEモデルにおいて、IL-18投与が自己免疫性の肝障害を軽減できることを見出した。また本研究の研究期間全体を通じて、１) IL-18による免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果の増強において治療早期に誘導される活性化NK細胞がI型樹状細胞の局所への動員を通じて重要な役割を果たすこと、２) 免疫チェックポイント阻害による癌免疫治療において腫瘍ネオ抗原の蓄積が治療感受性に特に重要であること、および３) IL-18が免疫チェックポイント阻害による抗腫瘍効果の増強作用と肝臓に対する保護作用を同時に発揮できることを見出した。
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