| 研究課題/領域番号 |
18K07311
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| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
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研究代表者 |
柴田 識人 国立医薬品食品衛生研究所, 生化学部, 室長 (30391973)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | がん / がん特異的融合タンパク質 / タンパク質分解 / 脱ユビキチン化酵素 |
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| 研究実績の概要 |
近年、異なるタンパク質が融合した融合タンパク質によるがん化は、白血病のみならず様々な固形がんでも明らかとなり、中でもキナーゼ活性を有するがん特異的融合キナーゼタンパク質は新たな創薬標的として注目されている。これまでに多数の選択的キナーゼ阻害剤が開発され、優れた抗がん活性を示している。しかし長期治療の過程で、既存阻害剤に耐性となるがんが出現することが大きな問題となっており、新たな作用機序を持つ薬剤の開発が望まれている。私はタンパク質の分解機構に着目し、がん特異的融合キナーゼタンパク質（慢性骨髄性白血病の原因となるBCR-ABLなど）が、脱ユビキチン化酵素（DUB）によって安定化されている可能性を見出した。本研究ではキナーゼ以外のがん特異的融合タンパク質も含め、DUBによる安定化機構を解明し、そのがん細胞増殖能への影響を明らかにすると共に、この安定化機構の阻害剤開発を目指す。本年度の研究成果は下記の通りである。
(1) BCR-ABLタンパク質の安定化に寄与するUSP25というDUBに対してある程度選択的な阻害剤が報告されたので、本阻害剤によるBCR-ABLタンパク質安定機構への影響について検討した。その結果、薬理的にUSP25の酵素活性を阻害することでBCR-ABLタンパク質の分解を誘導できることを明らかにした。すなわちDUB阻害剤ががん特異的融合タンパク質に起因するがんの新たな治療薬開発の標的になるという、本研究課題の基本コンセプトを実証するものである。
(2)キナーゼ以外の複数のがん特異的融合タンパク質についても同様なDUBによる制御を受けている可能性を見出し、そのうちの１つについては安定化に寄与するDUBを同定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究課題では、がん特異的融合キナーゼタンパク質の安定化機構を阻害するという創薬コンセプトを確立し、DUBを標的としたがん特異的融合キナーゼタンパク質分解促進薬を開発することを目指している。その意味では、BCR-ABLタンパク質の安定化に寄与するUSP25に対する阻害剤が実際にBCR-ABLタンパク質の分解を誘導したことは、この創薬コンセプトを実証する意義深い成果である。またキナーゼ以外のがん特異的融合タンパク質についてもDUBによるタンパク質安定化機構を持つ可能性を提示できたことはこの創薬コンセプトの拡充に繋がる成果といえる。このような理由から本研究は概ね順調に進展したと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
BCR-ABLタンパク質の安定化に寄与するUSP25について選択的な阻害剤の探索を行う。
またキナーゼ以外のがん特異的融合タンパク質のうち、その安定化に寄与するDUBを同定できたものについては、その分子機構の解析やがん細胞増殖能への影響などを検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
（理由）
研究を効率的に進めるべく、アンメットメディカルニーズの高いがん特異的融合タンパク質の安定化機構に関わるDUBの探索に焦点を絞って行ったところ、当該助成金が生じた。
（使用計画）
BCR-ABLの安定化に関わるDUBについてその阻害薬探索を行う一方で、責任DUBが同定されたがん特異的融合タンパク質についてはその安定化機構を解明する予定である。こうした実験を遂行する上で必要な一般試薬、実験用プラスティック器具などとして相当額を使用する。また、次年度は本事業の最終年度に当たるため、成果発表（論文発表や学会発表など）として相当額を使用する。
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