トリプルネガティブ乳がんの腫瘍成長因子α発現亢進に関わるゲノム高次構造異常の解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07320
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 河津 正人 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20401078)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 乳がん / ロングリードシーケンサー / 染色体構造異常 / 全長RNAシーケンス

研究実績の概要

トリプルネガティブ乳がんはエストロゲン受容体陰性、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性の、予後不良な疾患単位であり、診断マーカーおよび治療標的の同定が強く求められている。トリプルネガティブ乳がんの一部の症例において、上皮成長因子受容体（EGFR）の強力なリガンドである腫瘍成長因子αをコードするTGFAの発現制御領域の染色体構造異常によりTGFAの発現が亢進していることを見出した（Kawazu, et al. PLOS Genetics, 2017）。本研究計画は、TGFAをトリ
プルネガティブ乳がんの新たな診断マーカーおよび治療標的として利用するための基礎的知見を得ることを目的として開始した。患者由来腫瘍異種移植（PDX）モデルを用いて、TGFAの治療標的としての妥当性を検討したが、残念ながら明らかな治療効果は得られなかった。そのため、昨年度は計画を変更しロングリードシーケンサーを用いた全長転写産物の網羅的解析（IsoSeq）を進め、IsoSeqによる網羅的な転写産物解析を効率的に行うための解析パイプラインMuSTAを構築した。当初は有望な治療標的・バイオマーカーとして考えていたTGFAについては、IsoSeqにおいても染色体構造異常に基づく転写活性化を示すデータおよび転写制御を変えるようなTGFAの融合遺伝子が検出され、これまでの研究およびロングリードシーケンサーによる転写産物解析の妥当性が示された。本パイプラインにより、ショートリードシーケンサーでは詳細な解析が難しい複雑な構造異常に基づく融合遺伝子の検出が可能となった。特に、腫瘍免疫の抑制に機能するERVFRD-1遺伝子の過剰発現を引き起こす染色体構造異常を明らかにした（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.15.199851v1）。

研究成果

• [雑誌論文] The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S, Togashi Y, Kamada T, et al
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 21 ページ: 1346～1358
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0769-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Hyperactive RelA/p65-Hexokinase 2 Signaling Axis Drives Primary Central Nervous System Lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tateishi K, Miyake Y, Kawazu M, et al
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 ページ: 5330～5343
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter Phase I/II Trial of Napabucasin and Pembrolizumab in Patients with Metastatic Colorectal Cancer (EPOC1503/SCOOP Trial) (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawazoe A, Kuboki Y, Shinozaki E, Hara H, Nishina T, Komatsu Y, Yuki S, Wakabayashi M, Nomura S, Sato A, Kuwata T, Kawazu M, Mano H, Togashi Y, Nishikawa H, Yoshino T
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 ページ: 5887～5894
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1803
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Oncogenic Alteration Creates a Microenvironment that Promotes Tumor Progression by Conferring a Metabolic Advantage to Regulatory T Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S, Togashi Y, Sakai C, Kawazoe A, Kawazu M, Ueno T, Sato E, Kuwata T,Kinoshita T, Yamamoto M, Nomura S, Tsukamoto T, Mano H, Shitara K, Nishikawa H
  • 雑誌名: Immunity 巻: 53 ページ: 187～203.e8
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2020.06.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] KRAS mutations in uterine endometrium are associated with gravidity and parity (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Yoshida E, Fukui Y, Ueno T, Kawazu M, Takeyama R, Ikemura M, Osuga Y, Terao Y, Hirota Y, Mano H
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2559-0
  • 査読あり
• [学会発表] 免疫学的分類によるマイクロサテライト高度不安定性大腸がんの免疫回避機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河津正人、岸上史士、波江野洋、石原聡一郎、間野博行
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 全長RNAシーケンスの複数検体統合解析手法の開発と乳がん22検体への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 難波真一、上野敏秀、間野博行、河津正人
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] マイクロサテライト高度不安定性大腸がんにおけるクラスI HLA変異解析と免疫学的状態の分類 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河津正人、岸上史士、上野敏秀、波江野洋、石原聡一郎、西川博嘉、間野博行
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] クラスI HLA変異に基づいたマイクロサテライト高度不安定性大腸がんの免疫学的状態の分類 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河津正人、岸上史士、波江野洋、石原聡一郎、西川博嘉、間野博行
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会