加齢随伴炎症を標的としたがん免疫療法の効果増強戦略の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07325
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 塚本 博丈 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (10433020)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 免疫老化 / 炎症 / がん / がん免疫療法

研究実績の概要

我々はこれまで「がん患者の多くを占める高齢者の”加齢に伴う免疫学的変化”が、潜在的にがん免疫療法の効果に影響を与える因子となる」という仮説を元に、老化に伴う炎症亢進を標的にしてがん免疫療法の効果を高めることができると考え研究を進めてきた。そして本研究課題では、抗腫瘍免疫応答の増強戦略として炎症応答を司るマクロファージを腫瘍微小環境下において除去した場合、PD-1阻害療法の有効性を増強することができる可能性を提唱した(Tsukamoto H. et al., Cancer Res. 2018.)。そして、この発見により、老齢個体におけるマクロファージの重要性を検討することを着想し、老齢個体におけるマクロファージの炎症応答に対する影響の解析を本研究にてさらに進めた。その結果、老齢個体での炎症の亢進は、老化に伴うマクロファージによる質的変化（老化）および、それに伴う炎症応答の増強によるものであることを突き止めた。申請者は、この研究成果を近年、学術論文として発表した(Tsukamoto H. et al., iScience 2020.)。
これらの研究結果より、炎症応答が亢進する老齢がん患者では、マクロファージの活性制御を併用することが、PD-1阻害療法の抗腫瘍効果を高める、あるいはより多くの患者に対して効果を発揮する特に有効な戦略となり得ると考えられた。今後は上記検討にて見出したマイクロRNA(miRNA)や、老化細胞特異的細胞傷害活性を持つSenolyticsを用いたマクロファージの活性制御法を確立し、より実現可能な高齢がん患者に対するがん免疫療法増強戦略の開発を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] The role of macrophages in anti-tumor immune responses: pathological significance and potential as therapeutic targets. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H., Komohara Y. and Oshiumi H
  • 雑誌名: Human Cell 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved safety of induced pluripotent stem cell-derived antigen presenting cell-based cancer immunotherapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: ashima H., Zhang R., Kobayashi T., Hagiya Y., Tsukamoto H., Liu T., Iwama T., Nakatsuka R., Mishima Y., Okada S., Senju S., Takasu N., Kaneko S., Idiris A., Ohdan H., Nakatsura T., Uemura Y.
  • 雑誌名: Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunotherapy with 4-1BBL-Expressing iPS Cell‐Derived Myeloid Lines Amplifies Antigen-Specific T Cell Infiltration in Advanced Melanoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama H., Fukushima S., Kimura T., Kanemaru H., Miyashita A., Etsuko Okada, Yosuke Kubo, Satoshi Nakahara, Aki Tokuzumi, Yuki Nishimura, Ikko Kajihara, Katsunari Makino, Jun Aoi, Shinichi Masuguchi, Hirotake Tsukamoto, Takashi Inozume, Rong Zhang, Tetsuya Nakatsura, Yasushi Uemura, Satoru Senju, Ihn H.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 22 ページ: 1958
  • DOI: 10.3390/ijms22041958
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aging-associated extracellular vesicles contain immune regulatory microRNAs leading to alleviation of hyperinflammatory state and immune dysfunction in the elderly. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H., Kouwaki T. and Oshiumi H.
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 ページ: 101520
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of GM-CSF-producing antigen-presenting cells that induce a cytotoxic T cell-mediated antitumor response. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mashima H, Zhang R, Kobayashi T, Hagiya Y, Tsukamoto H, Liu T, Iwama T, Nakatsuka R, Mishima Y, Okada S, Senju S, Takasu N, Kaneko S, Idiris A, Ohdan H, Nakatsura T, Uemura Y.
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 9 ページ: 1814620
  • DOI: 10.1080/2162402X.2020.1814620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1 induces T cell malignancy and inflammation by viral antisense factor-mediated modulation of the cytokine signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Y, Yasunaga JI, Mitagami Y, Tsukamoto H, Nakashima K, Ohshima K, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A . 巻: 117 ページ: 13740-13749
  • DOI: 10.1073/pnas.1922884117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cell-derived myeloid cells expressing OX40 ligand amplify antigen-specific T cells in advanced melanoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Fukushima S, Okada E, Kuriyama H, Kanemaru H, Kadohisa-Tsuruta M, Kubo Y, Nakahara S, Tokuzumi A, Kajihara I, Makino K, Miyashita A, Aoi J, Makino T, Tsukamoto H, Nishimura Y, Inozume T, Zhang R, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res. 巻: 33 ページ: 744-755
  • DOI: 10.1111/pcmr.12887
  • 査読あり
• [図書] Precision Medicine がん治療における個別化医療の潮流 (2020)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 実験医学増刊「新・腫瘍免疫学： がん免疫におけるマクロファージの役割」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菰原 義弘, 塚本 博丈
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社