IL-13Rα2陽性進行膵臓癌に対するポリフェノール群の治療効果

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07332
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 藤澤 聡郎 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50627346)
• 研究分担者: 伊佐山 浩通 順天堂大学, 医学部, 教授 (70376458)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: IL-13Ra2 / 膵臓癌 / ポリフェノール / 浸潤転移 / 動物モデル / epigenetics

研究実績の概要

2020年に英文誌Cancersにpublishされた論文のテーマである、IL-13Ra2の高発現が生命予後と逆相関する研究結果に関して、そのメカニズムを明らかにし、臨床へ応用するために検討を継続している。CancersにPublishされた検討では外科的に切除された膵臓癌検体におけるIL-13Ra2の発現を検討していたが、膵臓癌で手術が可能な症例は約20%程度に過ぎない。そのため膵臓癌診断時にほとんどすべての膵臓癌患者が行うEUS-FNA検体を用いてIL-13Ra2の発現が評価可能であるかを検討している。手術検体でのIL-13Ra2の発現評価とEUS-FNAの生検検体によるIL-13Ra2の発現を主に免疫染色で解析すると約90%以上の症例で双方の発現は一致していた。手術検体における同一検体のIL-13Ra2を解析すると腫瘍の周辺域で発現が高くなる傾向が見られたが、概してIL-13Ra2の発現は腫瘍内で均一であった。そのため膵臓癌診断時のEUS-FNAの時点でIL-13Ra2の発現評価が可能だと思われた。
またその評価の過程でIL-13Ra2の高発現が膵臓癌に対する化学療法の効果を減弱させる可能性をみいだしたため、どのような機序で治療抵抗性が増加するのかも併せて検討している。また以前よりIL-13Ra2が膵臓癌の浸潤転移を促進することはわかっていたが、その機序や間質とのinteractionに関してはいまだ不明瞭な点が多い。この点に関しても膵臓癌の手術検体を用いて網羅的に関連分子を解析している。
上記解析と並行して前年度から引き続き取り組んでいた、IL-13Ra2の発現を強く抑制するSmall moleculeの探索を今年度も引き続き行い、４個の候補薬剤を選抜した。これら薬剤を用いて詳しい解析を継続している。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

COVID-19のパンデミック、それに引き続く緊急事態宣言の発出により、研究資材の供給の遅れ、人的資源の不足が生じ、当初の予定より遅延が生じた。
また検討の過程でIL-13Ra2による抗癌剤抵抗性の増加など新たな知見も得られたため、その検討も併せて行っている。

今後の研究の推進方策

COVID-19パンデミックにより全体的に研究の進行が遅れているが、着実に研究結果が出ている。ポリフェノールを用いた動物実験は結果の確認実験を行っているところである。今後はDrug libraryの中から選別した4種の薬剤にから最も抗腫瘍効果が高いものを検討してポリフェノールと同様の動物実験を行う予定である。
上記実験と合わせてIL-13Ra2に関する今まで得られた知見を早期に臨床応用すべく、手術検体ではなくEUS-FNAによる生検検体でのIL-13Ra2を評価して、手術不能な膵臓癌患者でもIL-13Ra2の情報を活用できるように検討を進めていく。

次年度使用額が生じた理由

COVID-19のパンデミックにより研究の物品、人的資源が不足したため、研究に遅れが生じた。次年度は2020年度に終了できなかったポリフェノールによる動物実験を終了させる。
また、Drug libraryからスクリーニングして得たポリフェノールよりIL13Ra2の抑制効果の高いSmall moleculeを用いて、その膵臓癌抑制効果を動物モデルにて検討する計画である。

研究成果

• [国際共同研究] US Food and Drug Administration(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: US Food and Drug Administration
• [雑誌論文] A Novel Role of Interleukin 13 Receptor alpha2 in Perineural Invasion and its Association with Poor Prognosis of Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshio Fujisawa, Takeshi Shimamura, Kaku Goto, Ryo Nakagawa, Ryosuke Muroyama, Yoshinori Ino, Hajime Horiuchi, Itaru Endo, Shin Maeda, Yasushi Harihara, Atsushi Nakajima, Nobuyuki Matsuhashi, Naoya Kato, Hiroyuki Isayama, Ankit Puri, Akiko Suzuki, Ian Bellayr, Pamela Leland, Bharat H. Joshi, Raj K. Puri
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: 1294
  • DOI: 10.3390/cancers12051294
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunotherapy for Pancreatic Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshio Fujisawa, Hiroyuki Isayama
  • 雑誌名: Juntendo Medical Journal 巻: 66 ページ: 238-244
  • DOI: 10.14789/jmj.2020.66.JMJ20-LN02
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] Dr. Puri's site
  • URL: https://www.linkedin.com/in/raj-puri-m-d-ph-d-19383430