| 研究課題/領域番号 |
18K07338
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
森 誠一 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 次世代がん研究シーズ育成プロジェクト, プロジェクトリーダー (10334814)
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| 研究分担者 |
清谷 一馬 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト, 主任研究員 (30433642)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 癌肉腫 / ハイパーミューテーター / TCRレパトワ / 免疫微小環境 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、子宮および卵巣癌肉腫の悪性度・予後に寄与するがん免疫微小環境を明らかにすることを目的としている。癌肉腫は予後不良の希少がんであり、その希少性ゆえコホートサイズを確保することが難しく、治療法開発につながる研究は十分に行われていない。申請者らは、142検体の癌肉腫のゲノムプロファイリングを行い、癌肉腫を悪性度および予後が大きく異なる４分子型（POLE, MSI, CNH, CNL）に分類できること、それぞれの分子型は背景としてDNA修復経路遺伝子異常を有していることを見出してきた。SNV/Indel数が極端に多い（＝ハイパーミューテーター）であるPOLEならびにMSIサブタイプの癌肉腫は、ほとんど再発や転移を生じない一方で、SNV/Indel数が少ない、CNL/CNHサブタイプは非常に予後が悪いことが判明している。近年の腫瘍免疫学の急速な発達により、様々ながん種について、治療抵抗性や転移・再発における、T細胞を含む種々の免疫細胞の種類、数や機能などのがん免疫微小環境の重要性が明らかになってきたが、癌肉腫におけるそれらの寄与は不明である。本研究では、癌肉腫の免疫微小環境を解析することにより、癌肉腫の悪性度を抑制し、予後を改善するような新たな治療戦略の開発を目指す。
RNA-seqデータを用いてTIL等の腫瘍浸潤免疫細胞のプロファイリングを行なった。各分子型において種々の免疫細胞のスコアが統計学的有意差を示したが、中でもCD8陽性T細胞が、ハイパーミューテーターの、特にMSIサブタイプにおいて高いスコアを示した。予後不良な癌肉腫において、MSIサブタイプは極めて予後良好であるが、その原因として、ミスマッチ修復異常を背景とした多種類のネオ抗原産生と、それに伴うCD8陽性T細胞の増加ならびに殺細胞活性の上昇があることが示唆された。TCRレパトワ解析を推進した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
RNA-seqデータを用いたTIL等の腫瘍浸潤免疫細胞のプロファイリングにより、ハイパーミューテーターに、メモリーB細胞、形質細胞、CD8陽性T細胞、濾胞性ヘルパーT細胞、M1マクロファージ、活性型肥満細胞が多く浸潤し、M2マクロファージ、活性型樹状細胞は非ハイパーミューテーターに多いことがわかった。TCRレパトワ解析は順調に進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
1. RNAを既に抽出済みで、レパトワ解析を行える残量のある109検体を用いて、TCRレパトワ解析を進める。既に取得している分子型、変異バーデン、ドライバー遺伝子変異情報、胚細胞系列変異情報、予後等の臨床病理学的指標等と相関解析を行い、癌肉腫の悪性度や予後におけるT細胞の多様性の意義を解明する。８症例分については癌腫と肉腫を分取しているので、それぞれのTILがどのように異なっているのか、解析することが可能である。
2. ハイパーミューテーター、非ハイパーミューテーターのDNA 検体の一部を用いてエクソーム解析を行う。HLAタイピングならびにネオ抗原予測を行い、既に取得している分子型、変異バーデン、ドライバー遺伝子変異情報、胚細胞系列変異情報、レパトワ情報、予後等の臨床病理学的指標等と相関解析を行い、癌肉腫の悪性度や予後におけるT細胞の多様性の意義を解明する。
3. オミックスデータのある142検体について免疫染色を行い、CD3, CD4, CD8, PD-1, PD-L1, FOXP3陽性細胞の細胞密度（腫瘍中心部および浸潤マージン）のイメージ解析を行う。
以上の解析を行うことで、癌肉腫の中で、特に悪性度が高く予後不良な非ハイパーミューテーターのサブタイプについて、免疫微小環境のプロファイリングを行うことが可能となり、癌肉腫の悪性度を抑制し、予後を改善するような新たな治療戦略の開発する基盤を構築することができると考える。
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